Histoire du microbiome

L’organe invisible qui façonne nos vies : jalons de la recherche sur le microbiote humain

Une enquête sur plus de 300 ans de recherche sur le microbiome.

Introduction

Les humains ont toujours été des explorateurs. De Magellan à Christophe Colomb, de la route de la soie à la traversée du bassin amazonien, l’exploration est une partie riche de notre histoire. Nous sommes poussés par la curiosité et un profond besoin de tracer de nouvelles frontières et de nouveaux mondes extraterrestres. Mais pendant tout ce temps, nous avons cherché de nouvelles civilisations lointaines, très lointaines, la civilisation la plus fascinante, la plus complexe et la plus sophistiquée jamais découverte a vécu en nous. Nous ne l’avons tout simplement pas exploré.

L’incroyable écosystème que nous appelons le microbiome humain abrite des espèces microscopiques qui grandissent comme nous, interagissent comme nous le faisons et parlent différentes langues comme nous. Au cours de leurs millions d’années d’évolution, ils ont étudié attentivement l’hôte humain et ont trouvé un moyen de communiquer avec nous. Ils comprennent très clairement notre anatomie et notre physiologie, nos forces et nos faiblesses, ainsi que nos besoins et objectifs biologiques.

Aujourd’hui, même avec notre connaissance encore limitée de nos petits locataires, nous sommes à l’aube d’une révolution scientifique – une révolution qui, nous le croyons, conduira à un changement de paradigme dans la science et la médecine, ouvrant de nouvelles voies pour traiter et prévenir les maladies comme nous n’avons jamais pu le faire auparavant. En revisitant la trajectoire du mode de vie et les recherches révolutionnaires qui nous ont amenés là où nous sommes, il devient plus facile d’imaginer où nous pourrions être dans quelques années seulement.

Notre parcours évolutif

Pendant la majeure partie de notre voyage évolutionniste, nous avons vécu comme des chasseurs et des cueilleurs. Nous avons voyagé en petits groupes, pratiquant un mode de vie nomade avec peu de chances de rencontrer d’autres hominidés. Puis, trois changements majeurs de mode de vie – l’agriculture, l’urbanisation et la mondialisation – ont complètement révolutionné notre évolution. Ces changements ont provoqué le changement radical d’une relation symbiotique idéale soigneusement élaborée dans laquelle des lignées spécifiques de microbes ont coévolué avec les humains pendant des millions d’années, passant par des centaines de milliers de générations, façonnant notre biologie tout au long de l’évolution jusqu’à l’arrivée du premier perturbateur, l’agriculture.

Agriculture

La domestication du bétail et la culture des cultures ont rendu l’approvisionnement alimentaire beaucoup plus prévisible et moins long. N’étant plus liés aux migrations animales et aux cycles de culture, nous sommes devenus des colons, augmentant la densité des communautés humaines et rendant les échanges microbiens interpersonnels plus fréquents. Vivre en contact étroit avec des animaux a entraîné une autre conséquence imprévue, à savoir le risque de zoonose (le passage de micro-organismes de l’animal à l’hôte humain). Combinés à une consommation plus élevée de protéines animales, ces changements ont provoqué un écart majeur par rapport à l’évolution prévue de la composition et de la fonction du microbiome humain.

Urbanisation

Le deuxième perturbateur, l’urbanisation, a marqué une autre étape majeure dans l’histoire de l’humanité. Cela a provoqué une concentration et une interconnexion encore plus grandes des personnes, ce qui a augmenté la vitesse à laquelle les échanges de micro-organismes se produisaient. Lorsque cet échange impliquait des agents pathogènes, il entraînait la propagation de nouvelles infections. Avance rapide jusqu’au 20e siècle, lorsque ces maladies infectieuses ont été combattues par l’avènement et l’utilisation intensive des antibiotiques. La mise en place d’un environnement hautement aseptisé a également eu un impact majeur sur le « microbiote urbain », qui est devenu moins diversifié par rapport au « microbiote rural » qui ressemblait davantage à notre microbiote d’origine.

Une autre conséquence de l’urbanisation a consisté en des changements profonds de l’habitat mondial, avec l’expansion des grandes villes aux populations très denses, limitant ainsi les zones de production agricole extensive. Cela a posé des défis supplémentaires à l’évolution humaine en termes d’approvisionnement alimentaire et de durabilité et a créé des changements environnementaux et sociaux majeurs, y compris la concentration des ressources - pouvoir, savoir, richesse et densité humaine - qui contrastaient avec les ressources dispersées dans les zones rurales.

Ce différentiel de pouvoir a été constaté entre les environnements ruraux et urbains. À l’intérieur des zones urbaines, le même différentiel de pouvoir était caractérisé par une inégalité extrême entre les populations riches et pauvres vivant à proximité. Cette dynamique a provoqué la marginalisation d’une partie de la population en raison de l’exclusion du système de production, dans lequel la mécanisation a progressivement remplacé le travail humain. La ségrégation entre les villes très peuplées et les approvisionnements alimentaires provenant des zones rurales peu peuplées a créé des inégalités économiques avec la multiplication des intermédiaires entre producteurs agricoles et consommateurs.

Mondialisation

Le défi de maintenir la durabilité alimentaire pour une communauté de consommateurs disproportionnellement urbaine, approvisionnée par une communauté agricole en déclin, a été relevé par la mondialisation, troisième perturbateur. Nous sommes maintenant dans un village mondial de communication, avec l’échange instantané d’idées et de biens et la mobilité constante des personnes. Nous pouvons nous déplacer d’un bout à l’autre du monde en quelques heures. Cependant, la mondialisation a eu un prix élevé.

L’intégration plus étroite de l’économie mondiale a facilité un échange beaucoup plus rapide et non planifié de micro-organismes, y compris la propagation mondiale d’agents pathogènes par le biais du commerce et des voyages. Mais la mondialisation de l’approvisionnement alimentaire a eu un impact encore plus important sur les changements de micro-organismes. Le rôle dominant du système alimentaire mondialisé et corporatif dans nos sociétés modernes implique que les aliments transformés et, plus précisément, les non-aliments à calories vides produits en masse, comme les collations, les boissons sucrées, les plats préparés surgelés et les produits de restauration rapide, occupent une part exponentiellement croissante de l’alimentation des consommateurs typiques de ces sociétés.

Pour réduire les coûts et maintenir la demande, les graisses transformées, le sucre et le sel sont utilisés comme ingrédients à faible coût dans ces aliments. La prévalence de ces choix alimentaires signifie que les consommateurs mangent une grande proportion de « calories vides » sans fibres, graisses de haute qualité, vitamines et minéraux suffisants. Ce qui est encore plus inquiétant, c’est que ce qui était autrefois un choix occasionnel – la consommation d’aliments malsains – est maintenant la norme en tant qu’épine dorsale du régime occidental typique. Cela est d’autant plus vrai que les consommateurs s’urbanisent de plus en plus, adoptant un mode de vie sédentaire sans avoir le temps de cuisiner à partir de zéro avec des ingrédients sains.

En reconnaissant que l’alimentation est le facteur le plus influent qui façonne notre microbiome intestinal et que la dysbiose (la réduction de la diversité microbienne) peut être associée à une variété de maladies inflammatoires chroniques, les personnes les plus aisées s’éloignent maintenant de la malbouffe et font des choix alimentaires plus sains. L’impact de la mondialisation sur la santé humaine a changé le paysage au point que l’ancien paradigme qui décrivait les maladies inflammatoires chroniques non infectieuses comme des « maladies de l’abondance » typiques des sociétés occidentales est devenu trompeur. En fait, ce sont les personnes à faible revenu dans les pays industrialisés ainsi que dans les pays en développement qui sont actuellement les plus touchées par ces maladies.

Les calories vides sont souvent des calories très bon marché pour les personnes qui vivent dans les secteurs les plus pauvres du monde. La consommation de régimes transformés ou à prédominance glucidique avec une quantité insuffisante de grains entiers, de fruits et de légumes est plus fréquente chez les personnes économiquement défavorisées, et ces traits alimentaires, selon des études, ont un impact négatif sur la composition et la fonction du microbiome. En conséquence, « l’hypothèse hygiéniste » – la théorie selon laquelle l’amélioration de l’assainissement par le lavage des mains et la gestion de l’eau et des eaux usées, ainsi que les changements sociaux tels que les modes de vie de plus en plus urbanisés et les ménages plus petits, ont conduit à une incidence plus faible d’infection dans la petite enfance liée à l’augmentation des maladies allergiques pédiatriques – est maintenant remise en question par « l’hypothèse du microbiome ». Cela postule qu’en exerçant une influence sur la relation évolutive et symbiotique entre les humains et notre microbiote, les changements de mode de vie et, plus encore, les changements alimentaires sont la force motrice qui alimente les épidémies de maladies inflammatoires chroniques non infectieuses dans le monde entier.

Étapes clés de la recherche sur le microbiome humain

Maintenant que nous comprenons mieux ce que nous avons fait de mal, nous avons peut-être un moyen de corriger nos erreurs et de ramener la relation avec notre microbiome en termes symbiotiques

Étape 1 : L’histoire scientifique remonte aux années 1680. Antonie van Leeuwenhoek, utilisant ses microscopes nouvellement développés, a découvert cinq types différents d' « animalcules » (le terme qu’il utilisait pour décrire les bactéries) présents dans sa propre bouche. Il a ensuite comparé son propre microbiote buccal et fécal, déterminant qu’il existe des différences entre les sites du corps ainsi qu’entre la santé et la maladie. C’était l’un des premiers rapports suggérant l’existence d’un microbiote humain.

Étape 2 : Près de deux siècles plus tard, en 1853, Joseph Leidy publia le livre « Une flore et une faune au sein d’animaux vivants », qui représente très probablement le document officiel considéré par beaucoup comme l’origine de la recherche sur le microbiote. Ensuite, les travaux de Pasteur, Metchnikoff, Koch, Theodor Escherich, Arthur Kendall et bien d’autres ont jeté les bases de la microbiologie moderne et de la compréhension moderne des maladies infectieuses en fournissant des informations clés sur les interactions hôte-micro-organisme. En plus de postuler la théorie des germes de la maladie, Pasteur était également convaincu que les micro-organismes non pathogènes pourraient jouer un rôle important dans la physiologie humaine normale. Metchnikoff croyait que la composition du microbiome et les interactions avec l’hôte étaient toutes deux essentielles pour vieillir en bonne santé. Et Escherich était convaincu que la compréhension de la flore endogène était essentielle pour comprendre la physiologie et la pathologie des principales fonctions gastro-intestinales. Ces postulats impliquaient qu’en plus d’une relation belliqueuse avec les agents pathogènes, l’hôte humain était également engagé dans une interaction symbiotique avec des commensaux.

Étape 3 : En publiant ses célèbres quatre postulats en 1890, Robert Koch a fourni les bases établissant la relation de cause à effet entre la présence d’un micro-organisme et une maladie infectieuse spécifique. Son approche était limitée, car à cette époque, les bactéries ne pouvaient être cultivées qu’en présence d’oxygène. Cette limitation signifiait que la grande majorité des commensaux humains non pathogènes – c’est-à-dire les organismes qui utilisent la nourriture fournie par l’hôte – qui sont généralement anaérobies, ont été négligés.

Étape 4 : Pendant la Première Guerre mondiale, le médecin allemand Alfred Nissle a remarqué qu’un soldat en particulier n’avait pas succombé à la dysenterie. Il s’est demandé si la cause n’était pas un micro-organisme protecteur dans l’intestin du soldat. En 1917, Nissle a isolé la souche E. coli Nissle 1917, qui reste un probiotique couramment utilisé. Il a montré plus tard qu’il antagonisait les agents pathogènes, établissant ainsi le concept de résistance à la colonisation, selon lequel les micro-organismes associés à l’homme empêchent l’établissement d’agents pathogènes dans la même niche.

Étape 5 : Les jalons 1 à 4 ont jeté les bases de la recherche sur le microbiote humain qui s’est accélérée dans les années 1940, lorsque Robert Hungate a décrit en détail les méthodes, encore utilisées de nos jours, pour cultiver des micro-organismes en l’absence d’oxygène. Grâce à ces techniques de culture, nous avons commencé à apprécier la complexité du microbiome humain bien au-delà des frontières de ce que l’on savait alors. En utilisant des approches de culture anaérobie, nous avons pu classer différents micro-organismes occupant de nombreuses niches d’hôtes humains et apprécier leur impact sur de nombreuses fonctions physiologiques humaines.

Étape 6 : La conséquence d’un microbiome déséquilibré, lorsque les agents pathogènes s’emparent de niches spécifiques de l’hôte humain, a été davantage appréciée avec l’utilisation de la transplantation de microbiote fécal (FMT) comme méthode pour « appuyer sur le bouton de réinitialisation » d’un écosystème devenu préjudiciable à l’hôte. L’utilisation de la FMT pour traiter une variété de maladies humaines, principalement des problèmes gastro-intestinaux, remonte à la Chine du IVe siècle, où la « soupe jaune » était utilisée dans les cas d’intoxication alimentaire grave et de diarrhée. Au XVIe siècle, les Chinois avaient mis au point une variété de produits dérivés des matières fécales pour les troubles gastro-intestinaux ainsi que pour les symptômes systémiques tels que la fièvre et la douleur.

Des rapports anecdotiques suggèrent que des groupes bédouins consommaient les selles de leurs chameaux comme remède contre la dysenterie bactérienne. L’anatomiste et chirurgien italien Fabricius Acquapendente (1537-1619) a étendu cela à un concept qu’il a appelé «transfaunation», le transfert du contenu gastro-intestinal d’un animal sain à un animal malade, qui a depuis été largement appliqué dans le domaine de la médecine vétérinaire. Il est intéressant de noter que de nombreuses espèces animales pratiquent naturellement la coprophagie, une sorte de FMT auto-administrée, conduisant à une plus grande diversité de micro-organismes dans leurs intestins. Lentement, ces idées ont commencé à susciter l’intérêt des médecins européens du XVIIIe siècle, mais sans succès majeur jusqu’à la publication des travaux de Ben Eiseman et de ses collègues dans les années 1950. Avec le début de la « révolution du microbiome », en 1958, ils ont publié les résultats du traitement réussi de quatre personnes souffrant de colite pseudomembraneuse, avant que C. difficile ne soit déterminé comme étant la cause.

Étape 7 : En 1965, Russell Schaedler et ses collègues ont ajouté une autre pierre angulaire majeure à la recherche sur le microbiome en rapportant le transfert de cultures bactériennes à des souris exemptes de germes pour étudier les effets du microbiome intestinal sur la physiopathologie de l’hôte. Ils ont constaté que l’alimentation de cultures bactériennes isolées de l’intestin de souris albinos exemptes d’agents pathogènes de souris ordinaires, ainsi que d’E. coli intestinal et de Proteus spp., à des souris exemptes de germes conduisait à la greffe du microbiome d’une manière comparable à celle des souris donneuses. Ils ont également montré que le microbiote intestinal de ces souris restait stable pendant plusieurs mois, et que les activités métaboliques spécifiques rapportées par certaines souches bactériennes n’étaient pas détectées à moins qu’un microbiote complexe et diversifié ne soit présent, confirmant l’importance d’un écosystème équilibré pour une relation symbiotique idéale entre les micro-organismes et leur hôte.

Étape 8 : En 1972, Mark Peppercorn et Peter Goldman ont démontré qu’un médicament anti-inflammatoire pouvait être dégradé chez des rats conventionnels lorsqu’il était cultivé avec des bactéries intestinales humaines, mais pas chez des rats exempts de germes, indiquant un rôle du microbiome intestinal dans les transformations médicamenteuses. À partir de cette observation initiale, plusieurs études ont confirmé que le rôle du microbiome dans le métabolisme des médicaments ne se limite pas uniquement à l’intestin, mettant en évidence les implications pour l’inactivation, l’efficacité et la toxicité des médicaments.

Étape 9 : Au début des années 1980, la relation symbiotique établie entre le microbiome greffé et son hôte humain au cours des mille premiers jours de la vie – et la façon dont cette relation dictera notre trajectoire de santé pour les années à venir – a été reconnue pour la première fois. Et alors que la succession d’événements menant à l’établissement d’un microbiome stable est étudiée depuis des décennies, trois études pivots publiées en 1981 ont caractérisé quantitativement l’acquisition précoce de commensaux intestinaux et l’étude de la façon dont l’alimentation façonne notre microbiome initial.

Étape 10 : Jusqu’au début des années 1990, les études du microbiote humain étaient basées sur des méthodes dépendantes de la culture – isoler les bactéries après les avoir cultivées dans divers milieux – ce qui a sapé la compréhension de la grande biodiversité des communautés microbiennes associées à l’homme. Grâce à des techniques développées dans le cadre du Projet Génome Humain, Kenneth Wilson et Rhonda Blitchington ont comparé la diversité des bactéries cultivées et non cultivées dans un échantillon de matières fécales humaines en 1996. En raison de leurs travaux pionniers, la méthode indépendante de la culture du séquençage de l’ARN ribosomique (r) 16S est devenue un outil puissant pour évaluer la diversité microbienne dans le microbiome humain.

Étape 11 : La recherche du « microbiome humain normal » pour identifier les écarts par rapport à sa composition liés aux maladies a été insaisissable et frustrante. En 1998, une étude menée par Willem de Vos et ses collègues a comparé les profils de 16 échantillons de matières fécales adultes, révélant sans équivoque que chaque personne possède une communauté microbienne unique. De plus, en suivant deux individus au fil du temps, les chercheurs ont montré que les profils étaient stables sur une période d’au moins six mois, suggérant qu’une fois qu’une relation symbiotique idéale et hautement personnalisée est établie entre le microbiome et son hôte, il y a un fort effort pour maintenir le statu quo comme équilibre idéal.

Étape 12 : Jusqu’au début des années 1990, on savait peu de choses sur les facteurs de la modulation de la perméabilité intestinale, et des mouvements entre les cellules épithéliales intestinales. Il y avait une prise de conscience croissante de la complexité de cet espace intercellulaire, qui est contrôlé par l’ouverture et la fermeture de jonctions serrées entre les cellules. La zonuline, un modulateur physiologique de ce mécanisme, a été découverte au début des années 2000. Plusieurs études ont par la suite été publiées liant cette molécule à diverses maladies inflammatoires chroniques dans lesquelles la dysbiose a été supposée comme une composante pathogénique. L’échange clé entre l’augmentation de la perméabilité intestinale, y compris les modifications médiées par la zonuline, et la dysbiose intestinale a contribué à établir un lien mécanique entre les modifications de la composition et de la fonction du microbiome et l’altération du trafic d’antigènes impliqué dans la pathogenèse de la maladie. En d’autres termes, un relâchement des espaces entre les cellules épithéliales peut permettre aux bactéries nocives et à d’autres grosses molécules de passer de l’intestin à la circulation sanguine, entraînant des conditions inflammatoires chez l’hôte à mesure que le système immunitaire devient hyperactivé.

Étape 13 : Bien que les bactéries aient été au centre de la quasi-totalité de la littérature liée au microbiome, il est bien connu que les virus, les champignons et les archées sont également des membres importants de l’écosystème humain, avec des effets potentiels sur la santé humaine. En 2001, le groupe de recherche de l’écologiste des microbes marins Forest Rohwer a publié une méthode de séquençage aléatoire pour analyser l’ADN génomique d’un seul bactériophage. (Le séquençage shotgun est une méthode qui coupe au hasard des fragments d’ADN en petits morceaux, puis les réassemble à l’aide d’algorithmes puissants.) Il s’agissait d’une étape cruciale vers la tâche beaucoup plus complexe d’analyser le virome humain : ensemble de tous les virus qui se trouvent chez ou sur les humains.

Étape 14 : L’interaction entre le système immunitaire de l’hôte et les micro-organismes a généralement été interprétée comme une guerre dans laquelle les défenses immunitaires visent principalement à éliminer les agents pathogènes. L’observation que chez les animaux exempts de germes, le système immunitaire mûrit de manière inappropriée et inefficace a ouvert une nouvelle interprétation de cette interaction. Il a suggéré que la vision précédemment réductrice et belliqueuse devrait être révisée pour montrer une programmation beaucoup plus complexe de la maturation et de la fonction du système immunitaire par le microbiome en développement. Un élément clé pour distinguer les agents pathogènes des bactéries commensales, qui reçoivent des avantages de l’hôte et ne causent aucun mal, implique la reconnaissance par l’hôte des micro-organismes colonisateurs via les récepteurs de reconnaissance de formes (PRR), des protéines qui reconnaissent les molécules souvent présentes dans les agents pathogènes. En 2004, Seth Rakoff-Nahoum et Ruslan Medzhitov ont fourni des preuves que le système immunitaire détecte les commensaux par le biais des PRR dans des conditions normales, et que cette détection est cruciale pour la réparation des tissus. Cette découverte a ouvert une nouvelle perspective sur la réponse immunitaire aux micro-organismes, non pas simplement comme une défense de l’hôte, mais aussi comme un processus physiologique symbiotique ayant un effet de triangulation mutuelle entre la barrière intestinale (voir étape 12), le système immunitaire et le microbiome.

Étape 15 : La prévalence croissante des maladies inflammatoires chroniques enregistrée dans les pays industrialisés au cours des dernières décennies a été associée à un régime occidentalisé qui influence fortement la composition et la fonction du microbiome. Les premières études utilisant des souris sans germes ont montré que la teneur en graisse corporelle et la résistance à l’insuline sont transférables des souris obèses aux souris maigres par exposition à des matières fécales. Dans un article pionnier de 2006, Jeff Gordon et ses collaborateurs ont rapporté que le microbiote des souris obèses est plus efficace pour extraire de l’énergie du régime alimentaire de l’hôte par rapport au microbiote des souris maigres. Ce phénotype était transférable en transplantant le microbiote du caecum (une partie du gros intestin) de souris obèses chez des animaux maigres et exempts de germes. Le même groupe de chercheurs a souligné l’impact crucial que l’alimentation peut avoir sur le microbiote intestinal et le métabolisme de l’hôte, ouvrant la voie au développement d’interventions basées sur la nutrition pour manipuler le microbiome de l’hôte affectant la santé humaine.

Étape 6 : La quantité stupéfiante de données générées par le séquençage du microbiome a nécessité des outils bioinformatiques innovants pour faciliter leur analyse. En 2010, Gregory Caporaso et ses collègues ont décrit le pipeline de logiciels QIIME, qui signifie « aperçu quantitatif de l’écologie microbienne », comme un outil permettant l’analyse et l’interprétation des ensembles de données de plus en plus volumineux générés par le séquençage du microbiome.

Étape 17 : L’adaptation humaine à différentes zones géographiques a toujours été considérée comme une prémisse de la variabilité génétique. Cependant, compte tenu du fait que le microbiome de l’hôte peut jouer un rôle épigénétique crucial, l’étude des différences dans les microbiomes humains liés à différentes régions géographiques est devenue un objectif important de la recherche pour établir un lien entre le mode de vie, l’environnement et les résultats cliniques. En 2012, Tanya Yatsunenko et ses collègues ont caractérisé des espèces bactériennes dans des échantillons fécaux provenant de cohortes vivant dans différentes régions, notamment l’Amazonie du Venezuela, le Malawi rural et les zones métropolitaines des États-Unis. Yatsunenko et ses collègues ont constaté des différences prononcées dans la composition et les fonctions des microbiomes intestinaux entre ces cohortes et groupes d’âge géographiquement distincts, ce qui en déduit qu’il existe un fort besoin de prendre en compte le microbiome lors de l’évaluation du développement humain, des besoins nutritionnels, des variations physiologiques et de l’impact d’un mode de vie « occidentalisé ».

Étape 18 : En 2018, trois rapports indépendants ont montré que le microbiome humain peut affecter la réponse d’une personne au traitement du cancer. À la suite d’études antérieures sur des modèles murins, ces chercheurs ont rapporté que la composition du microbiote intestinal peut affecter la réponse des patients atteints de mélanome, ainsi que des patients souffrant d’un cancer du poumon ou du rein avancé, à la thérapie par point de contrôle immunitaire et au contrôle des tumeurs.

Étape 19 : Les progrès des méthodes informatiques ont permis de reconstruire des génomes bactériens à partir d’ensembles de données métagénomiques. Cette approche a été utilisée en 2019 par trois groupes de recherche pour identifier des milliers de nouvelles espèces bactériennes candidates non cultivées dans l’intestin et d’autres sites corporels de populations mondiales en milieu rural et urbain. Cela a considérablement élargi la diversité phylogénétique connue et amélioré la classification des populations non occidentales sous-étudiées.

Étape 20 : Cette histoire se déroule en 2030. Il s’agit d’une histoire résumant la vision sur la façon dont la recherche sur le microbiome changera radicalement l’avenir de la médecine. Et il s’agit de l’avenir d’une petite fille – nous l’appellerons Gemma – qui se trouve être fictive, mais qui ressemble en fait à des millions d’enfants très réels dans le monde entier. Elle est l’exemple d’une personne dont la vie pourrait être transformée par le type de soins cliniques axés sur la recherche qui seront développés et fournis grâce au travail extraordinaire de nombreuses personnes. Sans eux, cette histoire de 2030 ne serait pas concevable.

Gemma dort enfin. Melanie se tient près de la fenêtre du bureau du Dr Fasano, dans la chaleur du soleil de fin d’après-midi. Elle se balance doucement, bébé dans les bras, alors qu’elle regarde son mari dans le parc de l’autre côté de la rue avec leur fils de trois ans, Bobby. Bobby et son père sont à la recherche d’avions par les traînées qu’ils font au-dessus de nos têtes.  Comme beaucoup d’enfants atteints de troubles du spectre autistique (TSA), Bobby a une obsession dévorante. Son obsession, ce sont les avions. Mélanie ferme les yeux et respire au rythme de l’enfant endormi posé sur son épaule. Elle pense à la facilité avec laquelle elle pourrait s’endormir, ici même sur ses pieds. La semaine a été longue. L’infection de l’oreille de Gemma s’est atténuée grâce à un traitement de trois jours d’un antibiotique oral ciblé. Mais maintenant, le bébé est constipé et son ventre lui fait mal. Il y a eu des accumulations de selles, des prises de sang et des moments d’anxiété. Mélanie se réveille brusquement lorsque le médecin de Gemma ouvre la porte. Une alternance de vagues d’attention d’hyper-alerte et de panique la submerge alors qu’il commence à parler.

Il y a de bonnes nouvelles. Et de mauvaises nouvelles. Et d’autres bonnes nouvelles. La bonne nouvelle, explique le Dr Fasano, c’est que l’ensemble du génome de Gemma a été séquencé à la naissance, ce qui lui permet d’utiliser ces données, ainsi que des tests de perméabilité intestinale, un profilage immunitaire basé sur un échantillon de sang et des analyses du microbiome, métatranscriptomique et métabolomique effectuées sur un échantillon de selles, pour rechercher à la fois les causes sous-jacentes de la maladie aiguë de Gemma et les biomarqueurs connus pour être des prédicteurs de TSA. Les tests ont révélé que la zonule de Gemma (un marqueur de la perméabilité intestinale) semble élevée ; son microbiome intestinal semble déséquilibré, avec de faibles quantités de F. prausnitzii ; son nombre d’entérobactéries est un peu élevé ; et les gènes contrôlant la production de lactate par les lactobacilles ont été régulés à la baisse. Une analyse métabolomique confirme une réduction du lactate dans les selles de Gemma. Le séquençage de l’ensemble du génome et les changements épigénétiques révèlent que les gènes contrôlant la réponse immunitaire de Gemma ont été activés. Pour cette raison, le Dr Fasano demande un scanner TEP du cerveau de Gemma, qui montre une neuroinflammation.

Armé de ces résultats de test, le Dr Fasano se tourne vers son ordinateur et effectue une analyse des risques révélant que la combinaison des biomarqueurs positifs de Gemma, de son profil immunitaire, de ses variantes génétiques spécifiques, de son microbiome intestinal et de la composition de son métabolome comporte un risque 55 fois plus élevé de développer un TSA dans les neuf mois.

Mélanie reprend son souffle. Elle se remémore le moment, il y a près de deux ans, où elle a entendu pour la première fois le mot autisme utilisé en relation avec son fils. Mais c’est maintenant. Encore. Un autre enfant. Une enfant qui est apparemment en danger, bien qu’elle ait franchi toutes les étapes de sa croissance ou de son développement au cours de ses 12 premiers mois de vie. Mélanie retourne dans cette pièce, qui semble soudain étrangement dépourvue d’oxygène, et dans cette conversation. M. Fasano dit qu’il y a, en fait, de bonnes nouvelles. Il prescrit un changement de régime alimentaire spécifiquement adapté au profil de Gemma pour favoriser la croissance de micro-organismes protecteurs et un traitement de trois mois d’un probiotique génétiquement modifié capable de détecter les changements dans le micromilieu intestinal et de rétablir la composition du microbiome et les profils métaboliques appropriés – prévenant ainsi l’apparition des TSA. « Puis-je me permettre de croire cela ? » Melanie réfléchit, se souvenant que lorsque Bobby a été diagnostiqué, les TSA n’étaient même pas traitables – et certainement pas évitables. « Est-ce que c’est vrai ? » demande-t-elle à voix haute. « C’est possible », affirme le Dr Fasano, « grâce au travail incroyable de milliers de chercheurs du monde entier. » Au cours des 350 dernières années, ces individus inspirés et persévérants ont généré un énorme corpus de travaux menant à l’exploitation de la manipulation du microbiome pour l’interception de maladies.

L’avenir s’annonce prometteur pour les enfants de Melanie. Dans trois mois, Gemma sera de retour dans cette pièce pour un contrôle. Ses biomarqueurs seront de retour à la normale. Sa TEP sera normale. Son enfance sera saine et heureuse, et sa vie sera pleine de promesses. Et Bobby sera inscrit à un nouveau protocole de traitement, s’appuyant sur les mêmes recherches qui ont donné naissance aux thérapies de Gemma. Les médecins de Bobby espèrent qu’en réduisant le mécanisme de rétroaction entre les mécanismes de réponse immunitaire de l’organisme et certains biomarqueurs spécifiques dérivés du microbiome, ils pourront soulager ses symptômes et l’améliorer à long terme.

Cette étape 20 est plus qu’un simple vœu. C’est la raison pour laquelle nous nous levons le matin extrêmement enthousiastes à l’idée de commencer une autre journée de travail.