Génétique évolutionniste des maladies coronaires.

La susceptibilité aux maladies communes telles que les maladies coronaires reflète en partie notre héritage évolutionniste et l’étude de la biologie évolutionniste permet une meilleure approche de la santé et des maladies. L’évolution des espèces humaines peut fournir un aperçu valable de l’origine des maladies courantes au-delà de ce qu’il est possible de connaître par l’étude des causes immédiates ou « proximales». La pertinence de la médecine darwinienne dépend largement des maladies étudiées. Pour les maladies coronaires, principales causes de morbidité et mortalité humaines, la génétique évolutionniste apporte de forts arguments.

Après le « Genome Project », le projet de cartographie des haplotypes (HapMap Project) a décrit le polymorphisme génétique des individus et ses modèles de variations.
Ces deux projets fournissent une matière brute pour l’étude de la sélection naturelle sur notre génome. L’étude d’autres génomes, dont ceux des primates, nous aide à mieux comprendre l’émergence de certaines maladies. Pourquoi les maladies coronaires sont-elles quasi épidémiques chez l’homme en comparaison de notre proche cousin le chimpanzé et pourquoi leur présence varie d’un groupe ethnique à l’autre. Les facteurs génétiques sous-jacents tant aux maladies complexes qu’aux maladies mendéliennes peuvent être affectés par la sélection naturelle et certaines régions de notre génome hébergent probablement des loci codant la sensibilité aux maladies.

Nous étudions ici les hypothèses et données actuelles sur l’évolution génétique de différents facteurs des coronaropathies tels que l’hypertension, les dyslipidémies et le syndrome métabolique. Nous connaissons déjà plusieurs gènes candidats à la régulation de la pression sanguine, aux métabolismes glucidiques et lipidiques, à la coagulation sanguine et à l’inflammation.

Sélection naturelle
La sélection résulte des variations de la “fitness” qui peut être définie comme l’aptitude d’un organisme à survivre et à transmettre ses gènes à la génération suivante. Ainsi, la base génétique des caractères favorables augmente régulièrement. Les coronaropathies n’ont pas été soumises à la sélection puisqu’elles se manifestent aux âges moyens et tardifs de la vie, donc après la période reproductive. Cependant, la génétique évolutionniste fournit un cadre pour comprendre pourquoi certains allèles de sensibilité aux maladies coronaires ont été endommagés.
La théorie évolutionniste du vieillissement de William et Nesse postule que la sélection maintient les gènes qui assurent un succès reproductif, même s’ils favorisent des maladies à un âge avancé. Par exemple des niveaux élevés de cytokine peuvent être associés à des problèmes cardio-vasculaires chez les personnes âgées, mais ils peuvent accroître le succès reproductif en protégeant contre des maladies infectieuses mortelles. Un décalage entre les changements environnementaux et l’adaptation évolutionniste peut aussi expliquer la sensibilité à certaines maladies; par exemple, les facteurs d’athérosclérose sont récents dans l’histoire de l’humanité. Finalement, le processus de sélection est aléatoire, des allèles protecteurs peuvent être perdus alors que d’autres, augmentant la sensibilité à une maladie, peuvent être retenus.

Méthode de détection des signes de la sélection naturelle
La sélection naturelle agit au niveau de la transmission des génotypes et se produit sur des échelles de temps très variables. Il existe plusieurs approches des signaux de détection de la sélection naturelle. Nous pouvons nommer grossièrement deux forces sélectives, la « sélection d’épuration » qui améliore les phénotypes et la « sélection positive » qui promeut l’émergence de nouveaux phénotypes. La signature de ces deux forces sur les modèles génétiques peut se détecter par des tests statistiques sur les génotypes ou sur des séquences de gènes. Si un gène est important pour l’homéostasie, les mutations non synonymes seront éliminées aussi bien entre espèces qu’à l’intérieur d’une même espèce. Ainsi la proportion des variants peu fréquents augmentera à l’intérieur des espèces. La sélection positive typique aboutit à une divergence rapide des sites fonctionnels entre espèces et à une réduction des polymorphismes à l’intérieur des espèces.
Dans sa célèbre « théorie neutraliste de l’évolution », Kimura suggéra que la plupart des substitutions d’ADN inter et intra spécifiques n’avaient pas d’effet sur l’adaptation des organismes et que la plupart des changements évolutionnistes résultaient d’une accumulation de dérives génétiques sur des allèles neutres (non soumis à la pression sélective). Cette théorie est largement utilisée comme base pour identifier la signature des gènes soumis à la pression sélective par comparaison à un seuil naturel de dérive génétique. Plusieurs tests statistiques permettent de détecter les déviations par rapport au modèle basique de variation du génome.
Ces tests peuvent être grossièrement classés en 4 catégories. Comparaisons de séquences entre espèces, surtout pour les variants altérant des fonctions protéiques et permettant des sélections positives apparues il y a plusieurs millions d’années.

De plus récentes sélections sur les populations humaines peuvent être vues au travers de la diversité des nucléotides (spectre de fréquence des allèles), le « linkage disequilibrium » (association de gènes non prévue par le hasard sur deux ou plusieurs loci), et enfin, la structure des haplotypes.
La plupart des méthodes applicables à la génétique des populations confirment les suppositions sur l’histoire démographique des peuples humains, tandis que les méthodes comparant des espèces résistent relativement aux facteurs démographiques. Pour démêler les effets démographiques, il faut effectuer des tests de neutralité qui rendent compte de l’histoire démographique des populations.

Tests Basés sur la divergence des espèces
Sur de longues périodes, la sélection positive peut accroître le taux de fixation des mutations qui modifient une fonction comme la substitution d’un acide aminé (donc non synonymes). La meilleure façon de détecter la sélection dans le génome est de calculer le ratio entre les substitutions non synonymes et les synonymes. Ce qui permet de détecter la pression sélective au niveau des protéines. Ces calculs fournissent deux types de controverse. Premièrement, la sélection positive peut influencer et provoquer des résidus synonymes et non synonymes à l’intérieur d’un gène unique de fonctionnant pour un résidu individuel au niveau de la protéine, de l’ARN ou de la régulation. Deuxièmement, cette méthode est peu appliquable aux région de régulation cis dont beaucoup sont suspectées et non validées. Cependant plusieurs études ont montré que les reliquats de régions non codantes chez les mammifères sont une signature de la sélection.

Tests basés sur le spectre de fréquence des allèles
Ce spectre résume la fréquence des allèles sur les différentes mutations d’un échantillon. La sélection naturelle modifie la distribution des allèles dans les populations et plusieurs tests basés sur ce spectre ont été développés pour la détecter. La sélection d’un allèle change la fréquence des autres. Cet effet aussi nommé hitchhiking(auto-stop) ou selective sweep (coup de balai sélectif), est le procédé par lequel une mutation avantageuse élimine ou réduit les variations dans les sites neutres qui lui sont liés et augmente sa fréquence dans une population.

Tests basés sur la différenciation au niveau d’une population.
La sélection naturelle peut augmenter le degré de différenciation entre populations séparées géographiquement et soumises à des pressions environnementales ou culturelles différentes. Les signatures peuvent apparaître seulement lorsque les populations sont au moins partiellement en isolement reproductif (comme après les grandes migrations hors d’Afrique, il y a environ 60 000 ans). Le meilleur test est celui qui mesure la variance de fréquence de l’allèle dans une population et qui le compare à sa variation dans toute l’espèce. Une adaptation locale est mise en relief dans la récente histoire évolutive de l’homme. Le screening de tout le génome est un moyen d’identifier les gènes de susceptibilité aux maladies dont la prévalence varie en fonction du groupe ethnique. Par exemple l’étude de 416 gènes candidats pour 6 causes de maladies coronaires nous a permis d’identifier des différences populationnelles significatives pour 9 gènes.
Ceci permet d’établir de nouvelles cartes génétiques de susceptibilité à des maladies. Chez les groupes incorporés comme les noirs américains, il est possible d’identifier des sous-groupes de susceptibilité génomique en fonction de leurs ancêtres européens ou africains.

Tests basés sur le déséquilibre des liens (LD linkage disequilibrium)
Ces tests reposent sur la structure des liens d’un locus. Le niveau des liens avec une région donnée va augmenter si les mutations bénéfiques augmentent plus vite que le taux de recombinaison. Les haplotypes hébergeant les allèles bénéfiques seront conservés plus longtemps que des haplotypes à fréquence similaire à leur proximité. Ainsi la sélection positive se manifeste comme un haplotype à haute fréquence d’homozygotie qui s’étend sur d’autres régions. Ceci peut être détecté par le test « d’extended haplotype homozygosity ».

Démographie et recombinaison versus sélection
Ainsi, des scénarios démographiques variés peuvent mimer les effets de la sélection naturelle sur la variation génétique. Le défi des méthodes basées sur la génétique des populations est de ne pas confondre les signes de la sélection naturelle avec ceux de l’histoire démographique (réductions, expansions, subdivisions, etc.) Par exemple une expansion de population peut mimer un selective sweep (augmentation d’un variant rare), alors qu’un étranglement populationnel peut refléter le modèle d’une sous-sélection (excès de variants à fréquence intermédiaire). L’isolement d’une population peut conduire à une diversité génétique bien inférieure à celle de l’humanité entière et à des haplotypes distants de plusieurs centimorgans (unité de mesure de la distance génétique, équivalente à la fréquence de recombinaison). D’où la nécessité de démêler l’effet de l’histoire démographique lorsque l’on observe de grande déviation par rapport au modèle neutraliste. Un locus digne d’intérêt doit être comparé à la diversité génétique du génome. A l’inverse des facteurs démographiques, les effets de la sélection sont spécifiques à un locus. Les tests d’évolution neutraliste doivent aussi tenir compte du taux de recombinaison de la région étudiée, car la recombinaison est un déterminant de la structure de l’haplotype étant donnée la corrélation négative entre le taux de recombinaison et l’étendue du LD (Linkage disequilibrium).

Modèles évolutionnistes de l’architecture génétique des maladies coronaires
Cette architecture se réfère au nombre de polymorphismes génétiques liés au risque coronaire, la distribution de leurs fréquences alléliques, l’importance de leurs effets et leur mode d’expression génétique (additif, dominant et/ou epistase et pléiotropie). Chaque changement évolutif tel que mutation, amas génétique ou sélection naturelle peut affecter l’architecture génétique. L’approche évolutionniste permet de mieux comprendre le nombre et la fréquence des allèles de susceptibilité ainsi que la meilleure stratégie pour les détecter. Des modèles théoriques de structures alléliques ont été établis tant pour des maladies mendéliennes rares que pour des maladies communes génétiquement complexes.
La sélection a des effets contrastés sur l’architecture des maladies mendéliennes et sur celle des maladies polygéniques complexes. Les allèles responsables de la plupart des maladies mendéliennes dominantes sont généralement de nouvelles mutations dont la pression sélective empêche la propagation. Par exemple : l’hypercholestérolemie familiale (mutations du gène du récepteur de la LDL), syndrome du QT long (sous-unité génétique α1C, L type, canal calcique voltage dépendant), et myocardiopathie hypertrophique (chaîne lourde 7 de la myosine du muscle cardiaquele : β [MYH7]). Cependant, la sélection naturelle peut opérer vers des directions variées dans les formes homozygotes et hétérozygotes des maladies mendéliennes récessives. Deux exemples classiques, la drépanocytose et la mucoviscidose illustrent les avantages sélectifs respectifs des hétérozygotes contre le paludisme et la diarrhée, alors que les homozygotes meurent souvent avant l’âge de reproduction.

A l’opposé, le spectre allélique des maladies communes complexes inclut à la fois des variants rares et communs. Les études récentes sur le génome ont découvert de nombreux variants de susceptibilité à l’effet modeste, fréquents dans la population générale, indiquant que ces variants ont été soit neutres soit avantageux dans le passé. Les changements culturels, environnementaux, climatiques et diététiques ont conduit à des pressions sélectives spécifiques lorsque l’homme a quitté l’Afrique. Les êtres humains actuels vivent dans un environnement très différent de celui de leurs ancêtres, ainsi les maladies communes complexes peuvent résulter d’une divergence entre les allèles ancestraux et l’environnement actuel. En d’autres termes les allèles ancestraux, reflets d’une adaptation à un mode de vie ancestral, sont délétères dans un environnement moderne. L’hypothèse du « variant rare des maladies communes » postule que la plupart des susceptibilités aux maladies sont dues à de de nombreux variants rares sur différents loci, chacun conférant une augmentation modérée du risque. Ces allèles ne sont pas délétères pour les capacités reproductives, comme le sont ceux des maladies mendéliennes, et ils ne sont donc pas éliminés par la pression sélective. La détection de tels allèles nécessite un séquençage plus fin des gènes candidats.

Gènes candidats des coronaropathies avec les preuves de la sélection naturelle.
Les deux défis majeurs de l’étude des bases génétiques et évolutionnistes des coronaropathies sont leur complexité phénotypique et l’existence de multiples facteurs de risque. Bien qu’il y ait des recoupements entre les divers phénotypes, la physiopathologie sous-jacente peut être très différente. Par exemple l’infarctus du myocarde provient souvent d’une rupture de plaque d’athérome, et les facteurs de risque qui déterminent la vulnérabilité de la plaque peuvent être différents de ceux qui influencent l’athérome et le dépôt de calcium dans les artères. Les études épidémiologiques des dernières années ont mis en relief divers facteurs de risque coronaire tels que hyperlipidémie, diabète de type 2, tabagisme, hypertension, inflammation, stress oxydatif et hypercoagulation. Nous allons considérer les gènes responsables de ces facteurs de risque qui sont soumis à divers degrés de pression sélective résultant des changements climatiques et nutritionnels et de la réponse aux agents pathogènes. Il faut souligner que pour les loci reconnus comme soumis à la sélection, de plus amples recherches sont nécessaires pour les relier à l’histoire et à la structure d’une population et pour établir la preuve et le mécanisme de la sélection ainsi que les effets fonctionnels de ces variants alléliques.

Hypertension
Une susceptibilité particulière à l’hypertension relève en partie de l’histoire de notre adaptation aux changements climatiques. Par exemple, les mécanismes de rétention du sodium conféraient à nos ancêtres un avantage de survie dans le milieu chaud et humide de l’Afrique, mais ils favorisent l’hypertension en climat tempéré. Les allèles ancestraux de conservation du sodium montrent un gradient de fréquence plus élevé en Afrique noire qu’en Europe du Nord où l’on note des signatures de sélection positive. Ces modèles génétiques autour du sodium peuvent avoir des implications diagnostiques et thérapeutiques en fonction de l’origine géographique ou ethnique d’une population.
La distribution géographique du variant A(-6)G de l’angiotensinogène suggère qu’il a constitué un avantage sélectif hors d’Afrique. Le variant G(-6) est plus fréquent chez les Asiatiques et Européens que chez les Africains. Nous avons même la preuve d’un balayage sélectif dans le voisinage, car les haplotypes portant ce variant montrent des taux plus élevés de Linkage Disequilibrium (LD) chez les non-Africains. L’amas génétique n’est probablement pas une explication, car la fréquence des autres allèles AsT n’est pas affectée de la même façon. Un étranglement populationnel suivi d’une croissance peut conduire à un fort LD. Cependant, les différences de LD sont prononcées autour du polymorphisme de A(-6)G, mais pas dans tout le gène. Il existe d’autres corrélations entre la latitude et des allèles adaptés à la chaleur tels que les variants CYP3A5, GNB3, ADRB2, and SCNN1A. Le variant 825T de GNB3 est responsible d’une bonne partie des variations de la pression artérielle dans le monde.

Métabolisme lipidique
Les hommes, chez qui le métabolisme du cholestérol a divergé en différentes directions depuis celui de mammifères distants tels que chiens et rongeurs, sont sujets à l’hypercholestérolémie en raison de nos régimes athérogènes actuels. Plusieurs pressions sélectives climatiques et diététiques ont influencé le métabolisme des lipoprotéines. Un taux élevé de cholestérol a pu être bénéfique pendant le rapide accroissement de la taille humaine et pour son rôle dans la synthèse des hormones stéroïdes. L’allèle ε4 allele du gène de l’apolipoprotéine E (APOE) peut avoir été avantageux dans le passé, mais il devient désavantageux avec l’abondance nutririonnelle du monde occidental. L’allèle dérivé ε3 est une adaptation à l’environnement moderne.
Deux gènes qui jouent un rôle clé dans l’homéostasie du cholestérol, LDLR et PCSK9, peuvent avoir été soumis à la sélection. LDLR est différement exprimé chez les mammifères et une séquence spécifique des primates anthropoïdes a été identifiée. La régulation spécifique du LDLR des primates peut avoir évolué en fonction de la disponibilité nutritionnelle du cholestérol dans le passé. Le PCSK9 a également été sujet à diverses sélections anciennes et plus récentes. Ainsi l’analyse phylogénétique du ratio dN/dS de PCSK9 chez les singes du Vieux Monde et du Nouveau révèle une ancienne sélection d’épuration, bien que la fonction carboxyl-terminale apparaisse soumise à une sélection positive dans d’autres branches de la phylogénèse. Enfin, la signature d’une sélection positive récente a été vue dans deux variants non synonymes communs (rs505151 and rs562556) associés à des taux élevés de LDL cholesterol.

Syndrome métabolique et diabète de type 2
Le syndrome métabolique est caractérisé par le regroupement de plusieurs facteurs de risque, incluant l’augmentation du périmètre abdominal, la dyslipidémie athérogène, l’hypertension et un métabolisme anormal du glucose. Tous ces facteurs augmentent le risque de maladie coronaire. En 1962, Neel fit l’hypothèse du « gène économe » pour expliquer la prédisposition de certains groupes ethniques à l’obésité et au diabète de type 2 dans le cadre de l’évolution. Il postulait que certains variants génétiques ont évolué pour maximiser l’efficacité métabolique, le stockage de lipides et les conduites de recherche de nourriture. En période d’abondance, ces variants prédisposent leurs porteurs aux maladies causées par l’excès nutritif. Dans le monde moderne, ce « gène économe » prédispose au syndrome métabolique.
Une étude récente suggère que les changements climatiques peuvent avoir joué un rôle important sur les variations des gènes du métabolisme. Calpain-10 (CAPN10) code un membre de la famille des calpain-like cysteine protease qui est impliquée dans la régulation de la glycémie. La génétique des populations révèle que le SNP 44 (rs2975760) a un déficit de variation de l’allèle dérivé qui résulte d’une sélection positive. L’allèle dérivé du SNP 44 protège du diabète de type 2. Un autre exemple d’allèle ancestral prédisposant à des maladies est le SNP rs7903146 du gène du transcription factor 7-like 2 (TCF7L2), qui est fortement lié au diabète de type 2. La sélection positive a augmenté la fixation de cet allèle chez les Asiatiques.

Coagulation
Les gènes de la coagulation peuvent avoir été soumis à la sélection positive étant donné les avantages d’une bonne coagulation et d’une bonne hémostase des blessures dans l’environnement ancestral. La mutation Leiden du facteur V, qui augmente le risque de thrombose veineuse est fréquente chez les Européens. Cette mutation augmente la thrombine circulante et le risque vasculaire. Cependant, on n’a trouvé aucune preuve de sélection positive sur ce facteur V et la prévalence de la mutation Leiden reste inexpliquée à ce jour. La preuve d’une sélection positive a été faite pour la régulation du facteur VII dont les variants sont surexprimés chez les chinois de Singapour. Enfin, une réduction de la diversité des nucléotides du facteur IX suggère une sélection basique ou positive

Inflammation
Il est bien connu que la réponse aux pathogènes a été un fort moyen de sélection dans le passé avec plusieurs signatures de cette sélection sur les leucocytes humains. Une réponse immunitaire accrue, fort utile dans le passé, peut augmenter le risque de coronaropathies. Des travaux récents ont bien mis en lumière le rôle de l’inflammation dans l’athérogénèse, ainsi que me rôle des citokines dont les récepteurs sont associés au risque de coronaropathies. La preuve d’une sélection positive a été retrouvée pour plusieurs gènes liés aux processus inflammatoires

Travaux futurs
Plusieurs aspects de cette génétique évolutionniste des maladies coronaires méritent de prolonger les recherches. Nous ne savons pas encore pourquoi les variants alléliques associés aux coronaropathies, et dont la sélection a été prouvée, sont associés à des effets fonctionnels qui influencent l’adaptation. Nous ne connaissons donc pas la nature exacte des liens mécaniques entre ces signatures de sélection naturelle et les coronaropathies. Comment le changement de fréquence allélique détermine des caractéristiques physiologiques et morphologiques et le risque coronaire. Par exemple, l’allèle 5T dans la région du MMP3 peut avoir augmenté de fréquence chez les Européens à cause de son association à une amélioration de l’élasticité artérielle et donc à une baisse du risque coronaire. Cette variation génétique dans les régions régulatrices nécessite de plus amples recherches car ils sont le substrat de l’évolution. En réalité, beaucoup des différences entre humains et primates proviennent de changements dans la régulation des gènes plutôt que de différences dans leur fonction. Il faut développer les tests qui montrent une déviation par rapport à l’évolution neutraliste tant qu’ils concordent avec l’histoire démographique des populations.

Conclusions
Les variants génétiques des maladies complexes inflammatoires et métaboliques sont un substrat pour la sélection naturelle. Les hypothèses et modèles comme celui du gène économe et des allèles ancestraux de prédisposition ont été proposés pour l’étude épidémiologique des maladies complexes dans le cadre de l’évolution. Les preuves génétiques confortent ces hypothèses et motivent d’autres recherches. Nous pouvons désormais comparer des génomes aux données de la génétique des populations, il devrait être possible de déterminer quels gènes et quelle proportion de variants ont été affectés par la sélection naturelle afin de mieux comprendre la nature moléculaire de l’adaptation. De telles recherches apportent un regard nouveau sur l’épidémiologie et la physiopathologie des maladies cardio-vasculaires et peuvent ouvrir de nouvelles voies de prévention et de traitement.

Traduction : Luc Perino