Epigénétique et troubles neurocomportementaux

Identification de rares variations épigénétiques de novo dans certains troubles neurocomportementaux

Certains traits humains tels que des troubles neuro-développementaux  et des anomalies congénitales seraient principalement d'origine génétique. Avec les récentes avancées spectaculaires de la génomique, des études sur des cohortes de tels patients ont grandement fait progresser notre connaissance des mutations ponctuelles et des variations structurelles à l’origine de ces troubles. Cependant, même après le séquençage du génome entier, une fraction substantielle de ces troubles reste inexpliquée. En revanche, la possibilité que des variations épigénétiques constitutives pourraient sous-tendre ces traits n'a pas été bien exploré.

Nous avons émis l'hypothèse que certains de ces troubles neuro-développementaux et congénitaux sont causés par des aberrations de la méthylation de l'ADN conduisant à un dérèglement de la fonction normale du génome. En comparant les profils de méthylation de l'ADN de 489 patients avec 1 534 témoins sains, nous avons constaté que les variations épigénétiques sont fréquentes dans le génome humain.

Des variations épigénétiques de novo étaient significativement plus nombreuses chez les patients que chez les témoins. Les données issues de séquençage du transcriptome ont souvent montré que les variations épigénétiques ont un impact sur l'expression génique comparable aux mutations de perte de fonction. De plus, près de ces variations épigénétiques, nous avons détecté une augmentation de mutations de séquences rares chevauchant des sites de liaison CTCF (répresseurs du transcriptome). Ainsi, certaines variations épigénétiques se produisent à la suite de mutations en cis dans les régions régulatrices, ce qui conforte l'interprétation d’une variation génétique non codante.

Nous suggérons que ces variations épigénétiques expliquent très probablement 5 à 10% de ces désordres neuro-développementaux et congénitaux inexpliqués. Cette méthode offre une pertinence diagnostique comparable à celle des recherches de CNV (Variation du nombre de copies de gènes).