Sélection naturelle pour la métabolisation des médicaments

L'homme moderne a subi diverses pressions sélectives ; dont un éventail de xénobiotiques qui ont contribué à l'hétérogénéité de la réponse aux médicaments. De nombreux gènes impliqués dans la pharmacocinétique et la dynamique des médicaments ont été rapportés dans le cadre de la sélection naturelle. Cependant, aucune des études n'a utilisé les informations complètes des ressources de PharmGKB qui fournit des informations sur la manière dont la variation génétique humaine affecte la réponse aux médicaments.

Nous avons étendu ce travail et avons cherché à étudier les signaux de balayage, en utilisant 1798 sujets, issus de 53 populations indiennes et de 15 autres populations mondiales. Nous avons observé que les modificateurs qui altèrent la fonction biochimique d'autres gènes ont un excès de sélection naturelle.

Le taxane et les statines sont respectivement utilisés pour la chimiothérapie et la réduction du taux de cholestérol, et bien connus pour leur réponse hétérogène chez les patients. Nous avons observé que la voie pharmacocinétique du taxane et des statines est soumise à la sélection naturelle. Nous avons également observé un signal de sélection dans la pharmacocinétique de l'ibuprofène, dans la pharmacodynamique des bêta-agonistes/bêta-bloquants et dans la pharmacocinétique/voie dynamique de la zidovudine. Des signaux de balayage dur ont été observés dans un total de 322 loci. Parmi eux, 53 affectent l'expression de l'ARNm et 16 ont déjà été signalés avec une réponse thérapeutique. Il est intéressant de noter que nous avons observé que les Africains ont connu 2 phases de sélection naturelle, l'une à ~ 30 000 ans et l'autre à ~ 10 000 ans avant le présent.

L'homme moderne a migré hors d'Afrique il y a environ 75 000 ans avant le présent et a colonisé divers biotopes. Au cours de la migration, les populations humaines ont subi diverses pressions de sélection, y compris de nombreux xénobiotiques, qui étaient soit présents dans de nouvelles sources de nourriture, soit dans un nouvel environnement. De plus, l'introduction du feu pendant la révolution culturelle a également eu un impact majeur, car les aliments cuits produisent de nouvelles toxines et de nouveaux cancérigènes. Afin de faire face à différentes pressions de sélection, les humains ont acquis des variations bénéfiques dans le génome, y compris une variation dans le ou les gènes des enzymes métabolisant les médicaments, expliquant la réponse thérapeutique hétérogène dans les populations contemporaines.

De nombreux gènes, qui influencent le taux de médicament et leur cinétique, ont été désignés comme gènes ADME (absorption, digestion, métabolisme et excrétion du médicament, classés en gènes centraux, étendus, de phase I, de phase II et modificateurs) ont été soumis à la sélection naturelle dans diverses populations. Plusieurs lignes de preuves soutiennent l'existence de deux types de sélections ; les balayages durs et doux. Dans le balayage dur, l'augmentation de la fréquence des mutations avantageuses et un seul événement de mutation suffisent à influencer le phénotype ; par exemple : la mutation SLC24A5 influence la pigmentation de la peau et la mutation DARC influence la résistance au paludisme. Dans les balayages doux, plusieurs mutations avantageuses augmentent simultanément et influencent de manière polygénique ; par exemple : les voies de signalisation des récepteurs de cytokines. Bien que de nombreuses études sur la sélection naturelle des gènes ADME aient exploré les signaux des balayages durs, les signaux des balayages doux restent inexplorés. Par conséquent, dans la présente étude, nous avons utilisé la voie de pharmacocinétique et de dynamique des médicaments de la base de données PharmGKB pour explorer les signaux de balayage doux.

Plusieurs gènes ADME signalés dans la sélection naturelle ont été trouvés dans des populations hors d’Afrique. Mais on ne sait pas exactement ce qui est arrivé aux populations restées en Afrique ? À notre connaissance, aucune des études n’a révélé de signaux dans les gènes pharmacogénomiques importants qui sont apparus en Afrique, après les premiers événements de migration et de colonisation humaine. Dans la présente étude, nous avons exploré ces signaux anciens, en utilisant des marqueurs à l’échelle du génome.