Rôle du chromosome Y dans le fonctionnement cérébral

Abstract

Chez les mammifères, les différences entre les sexes sont évidentes dans de nombreux aspects du développement cérébral, du fonctionnement cérébral et du comportement. Ces différences peuvent logiquement provenir des différences chromosomiques : les mâles héritent d'un seul chromosome X et d'un chromosome Y, tandis que les femelles héritent de deux chromosomes X. Un mécanisme de différenciation sexuelle du cerveau peut se produire via l'expression limitée des gènes du petit chromosome Y. De nombreux gènes liés au chromosome Y ont été impliqués dans le développement des testicules et pourraient donc théoriquement contribuer indirectement à la différenciation sexuelle du cerveau, en influençant la production d'hormones gonadiques. Alternativement, les gènes liés au chromosome Y exprimés dans le cerveau pourraient influencer directement la masculinisation neuronale. Le présent article passe en revue les preuves issues d'études génétiques humaines et de modèles animaux concernant les effets liés au chromosome Y (à la fois directs et indirects) sur le développement neurologique, le fonctionnement cérébral et le comportement. En plus d’améliorer nos connaissances sur les mécanismes sous-jacents à la différenciation sexuelle neuronale des mammifères, les études visant à comprendre le rôle du chromosome Y dans la fonction cérébrale aideront à élucider la base moléculaire des troubles neuropsychiatriques à prédominance sexuelle, permettant ainsi des thérapies plus sélectives et spécifiques au sexe.

Introduction

Il existe un nombre considérable de preuves montrant que les mammifères femelles et mâles (y compris les humains) diffèrent dans de nombreux aspects de leur physiologie et de leur comportement. Des études neuropsychologiques chez l'homme (pour utiliser le terme dans son sens le plus large) ont montré que les mâles ont tendance à surpasser les femelles dans les tâches comportementales faisant appel aux compétences visuospatiales et de navigation, tandis que les femelles ont tendance à obtenir de meilleurs résultats dans les tâches évaluant les compétences verbales et sociales. Les femelles ont également tendance à afficher des performances supérieures dans les tests de mémoire de localisation d'objets, de reconnaissance des émotions et d'empathie, tandis que les mâles sont plus susceptibles de présenter des niveaux plus élevés d'agressivité et de désinhibition comportementale. Une combinaison d' études post mortem précoces et de travaux de neuroimagerie in vivo plus récents a permis d'identifier un certain nombre de structures cérébrales dont l'anatomie est spécifique au sexe, et dont la fonction différente chez les mâles et les femelles peut être à l'origine des effets comportementaux décrits ci-dessus.

Ces structures comprennent l'amygdale (plus grande chez les hommes), l'hippocampe (plus grand chez les femmes), le corps calleux (plus grand chez les femmes) et des régions du cortex cérébral. En ce qui concerne cette dernière structure, les femmes ont tendance à avoir des zones paralimbiques et fronto-orbitaires plus grandes, tandis que les hommes ont généralement un cortex fronto-médial plus grand. Des dimorphismes sexuels ont également été rapportés dans l'hypothalamus, une zone impliquée dans la préférence sexuelle et de nombreux comportements liés au sexe. Des travaux ont démontré que les noyaux interstitiels de la région 3 de l'hypothalamus antérieur sont environ trois fois plus grands chez les hommes hétérosexuels que chez les hommes homosexuels et les femmes hétérosexuelles. Bien que de nombreuses découvertes cérébrales et comportementales concernant les différences entre les sexes chez l'homme soient solides et aient été récapitulées dans des modèles animaux, l'ampleur, la pertinence fonctionnelle et même la véracité d'autres découvertes ont fait l'objet de débats. Les résultats incohérents entre les études peuvent être dus à i) une faible taille d'effet, ii) l'absence de prise en compte du stade du cycle menstruel féminin, iii) des phénotypes d'intérêt mal spécifiés et iv) des phénomènes plus généraux tels que la correspondance différentielle du QI et du statut social entre les sexes. L'avènement de procédures de tests comportementaux/neuropsychologiques plus raffinées et de techniques d'imagerie plus sophistiquées améliorera l'identification et la caractérisation des substrats cérébraux et comportementaux sexuellement dimorphiques.

Chez les mammifères, les mâles possèdent un seul chromosome X (invariablement hérité de leur mère) et un seul chromosome Y (hérité de leur père) et, en tant que tels, ils ont le caryotype 46 XY. Les femelles, en revanche, héritent de deux chromosomes X, un de chaque parent (caryotype 46 XX). Il existe donc trois mécanismes possibles par lesquels l'expression génétique liée au sexe pourrait contribuer au dimorphisme sexuel dans le cerveau et le comportement. Tout d'abord, comme les femelles possèdent deux chromosomes X, contrairement à celui du mâle, les gènes qui échappent au processus d'inactivation du chromosome X seront exprimés environ deux fois plus dans les tissus des femelles que dans ceux des mâles. Les estimations les plus récentes suggèrent que ~20% de tous les gènes liés au chromosome X pourraient échapper dans une certaine mesure à l'inactivation par l’autre chromosome X. Deuxièmement, comme les deux sexes diffèrent en ce qui concerne les origines parentales de leurs chromosomes X, tout gène dit imprimé sur ce chromosome peut présenter une expression sexuellement dimorphique ; le degré auquel un gène imprimé lié au chromosome X présente une expression sexuellement dimorphique dépendra du fait qu'il soit exprimé préférentiellement à partir de l'allèle hérité du père ou de la mère et qu'il soit ou non sujet à l'inactivation du chromosome X. Le troisième mécanisme génétique possible par lequel la différenciation sexuelle du cerveau peut se produire, et celui sur lequel le reste de cette revue se concentrera, est via l'expression limitée au mâle de gènes dans la région non recombinante (NRY) du chromosome Y (c'est-à-dire les gènes qui sont uniques au chromosome Y). Notre discussion portera sur : i) la structure et le complément génétique du chromosome Y, ii) la manière dont les gènes qui le composent peuvent façonner la fonction cérébrale et le comportement masculin par des moyens indirects ou directs et comment nous pouvons dissocier les deux possibilités, et iii) le rôle du chromosome Y dans la vulnérabilité aux troubles neuropsychiatriques à dominante masculine.

Le chromosome Y

Malgré ses effets profonds sur la différenciation sexuelle (voir plus loin), les effets cérébraux médiés par le chromosome Y n'ont pas suscité le même intérêt que ceux médiés par son homologue plus grand et riche en gènes cognitifs, le X ; cela peut être dû à la petite taille du premier et à son faible contenu génétique. Chez l'homme, le chromosome X a une taille d'environ 155 Mo et abrite environ 1 500 gènes, tandis que le chromosome Y n'a qu'une taille d'environ 60 Mo et abrite environ 350 gènes, dont beaucoup sont des pseudogènes. Il se peut également que cela soit dû au fait que, contrairement au chromosome X, il n'est pas soumis au processus épigénétique de silençage, ou parce que sa structure répétitive signifie qu'il ne se prête pas facilement aux études génétiques et génomiques.

Le chromosome Y humain, comme les autosomes et le chromosome X, est constitué d'un bras court (Yp) et d'un bras long (Yq) (~11,5Mb et ~48,5Mb respectivement) séparés par un centromère. À chaque extrémité du chromosome se trouvent des régions qui peuvent se recombiner pendant la méiose avec leurs équivalents sur le chromosome X ; comme ce comportement de recombinaison rappelle celui des autosomes, ces domaines terminaux sont appelés régions pseudo-autosomiques (ou PAR). PAR1 est situé sur Yp et contient ~10 gènes. PAR2 est situé sur Yq et contient ~15 gènes. Ensemble, les PAR représentent ~5 % du contenu en paires de bases du chromosome. Les 95 % restants du chromosome constituent la région non recombinante (NRY) mentionnée précédemment (également connue sous le nom de région spécifique au mâle ou MSY). Actuellement, 156 unités de transcription (régions distinctes d'ADN qui sont transcrites en ARN) ont été trouvées sur le NRY humain, dont 78 sont codantes pour des protéines (27 protéines ou familles de protéines distinctes). Les gènes du NRY se répartissent en deux catégories : ceux qui sont exprimés dans tout le corps (y compris le cerveau) et ceux qui sont exprimés principalement, ou exclusivement, dans les testicules et sont susceptibles d'affecter le développement des testicules et/ou la spermatogenèse.

Comme le NRY ne se recombine pas, il est généralement transmis inchangé du père au fils, les deux partageant le même profil de polymorphisme lié à l'Y (ou « haplotype »). Comme les haplotypes liés à l'Y ont tendance à varier selon les régions géographiques, et même entre les pays voisins en raison de la fixation différentielle des mutations de novo , les analyses d'haplotypes ont été importantes pour répondre aux questions concernant les origines humaines et les schémas de migration. L'utilité des analyses d'haplotypes pour les études neurobiologiques et les réserves associées à leur utilisation sont abordées plus loin.

SRY : Le gène déterminant le sexe

C’est l'hérédité du chromosome Y (même en présence de plusieurs chromosomes X) qui initie le développement des testicules et confère des traits physiologiques et comportementaux typiques des mâles. Par conséquent, des efforts considérables ont été investis pour tenter d'identifier le locus responsable du soi-disant facteur déterminant des testicules (TDF) dans la région critique de détermination du sexe du Y. En 1990, un article fondateur a fait état d'un nouveau gène candidat pour le TDF chez l'homme ; ce gène, situé à Yp11.3, codait une protéine avec un motif de liaison à l'ADN présent dans les protéines du groupe de motilité élevée (HMG), et a été désigné SRY (pour Sex-determining Region on the Y). Le fait que ce gène ait été supprimé chez des souris 40 XY qui semblaient femelles a fourni des preuves convergentes de son rôle comme déterminant crucial de la masculinité. Il est intéressant de noter que SRY est le seul gène dégénéré par l'X qui n'est pas exprimé dans tout le corps, il est principalement exprimé dans les testicules.

Chez les mammifères, la testostérone peut affecter considérablement la masculinisation du cerveau dans les périodes critiques prénatales et périnatales (effets organisationnels) et plus tard dans la vie postnatale (effets d'activation). La testostérone exerce ses effets soit par l'intermédiaire de son métabolite, l'estradiol, en agissant sur les récepteurs d'œstrogènes, soit directement en agissant sur les récepteurs d'androgènes. Chez l'homme, on pense que la masculinisation du cerveau est principalement causée par les effets directs de la testostérone sur les récepteurs aux androgènes, et non par son aromatisation en estradiol. Il a été démontré que la testostérone influence un large éventail de fonctions cognitives, notamment la capacité visuospatiale, la reconnaissance d'objets et la mémoire de travail, tant chez l'homme que chez les rongeurs. L'administration de niveaux élevés de testostérone à des rates in utero a amélioré leurs performances visuospatiales ultérieures 44, tandis que les performances sur diverses tâches comportementales évaluant la mémoire visuospatiale et de travail et la reconnaissance d'objets se sont avérées altérées chez les rats mâles gonadectomisés. Chez l'homme, il a été démontré que les mâles ayant un niveau de testostérone plus élevé avaient des capacités visuospatiales supérieures. Il est donc important de noter que chez les mammifères, le SRY (et tout autre gène lié à Y qui affecte le développement des testicules et la sécrétion ultérieure d'hormones gonadiques) pourrait influencer le développement de la neurobiologie spécifique aux mâles par des moyens indirects.

SRY dans le cerveau

Bien que le gène SRY soit principalement exprimé dans les testicules, il est également exprimé dans une certaine mesure dans d'autres tissus, notamment le cœur, le foie et les reins, ainsi que dans certaines régions du cerveau. Par conséquent, en plus d'influencer indirectement les traits spécifiques aux mâles, il pourrait théoriquement influencer le développement neurologique et la fonction cérébrale de manière cellulaire autonome directe. Chez l'homme, l'expression du gène SRY a été décrite dans l'hypothalamus rostral médian, le cortex frontal et temporal.

La transition entre les formes exprimées est probablement due à un changement développemental dans l'utilisation du promoteur, mais les raisons évolutives et fonctionnelles qui la sous-tendent restent à étudier. Chez la souris et l'homme, Sry est un gène à copie unique ; en revanche, chez certaines autres espèces de rongeurs, il en existe de multiples copies.

L'expression de Sry dans le cerveau et les tissus surrénaux riches en cellules catécholaminergiques suggère que ce gène agit pour conférer la masculinité en affectant le développement du système dopaminergique. Cela implique en outre que la (dys)fonction de SRY peut contribuer au biais masculin dans certaines conditions ayant une base catécholaminergique connue, par exemple le TDAH, la toxicomanie et l'hypertension.

Fonctions cérébrales et comportement en aval du SRY

Comme mentionné ci-dessus, Sry peut influencer le cerveau et le comportement soit indirectement, via des effets sur le développement des testicules et la sécrétion hormonale ultérieure, soit directement via son expression dans le tissu nerveux. Les effets en aval de Sry sur la fonction cérébrale et le comportement peuvent être plus facilement étudiés en utilisant des rongeurs.

Une femelle 40 XX génère « quatre génotypes principaux » : 40,XX (femelle chromosomique et gonadique), 40 XX Sry (femelle chromosomique, mais mâle gonadique en raison de la présence du transgène autosomique Sry ), 40 XY ⁻ (mâle chromosomique et gonadique femelle en raison de la perte de l'expression endogène de Sry ), et enfin, 40 XY ⁻ Sry (mâle chromosomique et gonadique).

Les phénomènes cérébraux et comportementaux dépendants de Sry documentés comprennent l'expression du récepteur de la progestérone dans le noyau périventriculaire antéroventral, le noyau préoptique médian et le noyau ventromédian, l'épaisseur corticale et divers comportements sexuels, notamment le degré de monte, la latence de monte et la latence de poussée 68. Un effet Sry dépendant du dosage sur les comportements sexuels est cohérent avec l'observation selon laquelle les souris mâles avec un chromosome Y supplémentaire (41 XYY) ont des latences plus courtes pour intromettre et pour éjaculer que leurs homologues 40 XY. Nos propres travaux montrent que l'expression d'un transgène Sry peut façonner la cognition, dans la mesure où les souris 40 XX Sry et 40 XY ⁻ Sry ont fait moins d'erreurs dans l'apprentissage d'une tâche basée sur un labyrinthe que les animaux sans le transgène.

Étant donné que chez les mammifères, la grande majorité des effets connus du chromosome Y sont d'origine hormonale, la plupart des effets dépendants de Sry , y compris ceux décrits ci-dessus, sont susceptibles d'être médiés par des effets sur la différenciation testiculaire et la libération ultérieure d'hormones (notamment de testostérone). Il existe une littérature abondante décrivant les effets organisationnels et activationnels importants et de grande envergure de la testostérone sur la différenciation sexuelle du cerveau.

Les effets génétiques directement liés au sexe (c'est-à-dire les effets indépendants de Sry ) ont été décrits à ce jour sur une multitude de mesures, notamment : la vulnérabilité aux maladies auto-immunes, les anomalies du tube neural, la nociception, la formation d'habitudes, la différenciation et le développement des neurones dopaminergiques mésencéphaliques et l'immunoréactivité de la vasopressine dans le septum latéral.

Des travaux récents ont utilisé des oligonucléotides antisens pour réduire l'expression de Sry dans la substance noire du rat. Cette manipulation a conduit à une diminution de l'expression de la tyrosine hydroxylase dans cette région cérébrale (conformément aux données précédentes suggérant que Sry est un activateur transcriptionnel) et à des déficits moteurs. Ces résultats démontrent un effet direct spécifique au mâle sur le cerveau par un gène codé uniquement dans le génome mâle. De plus, ils ont émis l'hypothèse que les résultats pourraient être pertinents pour la pathogénèse moléculaire de la maladie de Parkinson, qui est plus fréquente chez les hommes et qui est caractérisée par un dysfonctionnement moteur et une perte de neurones dopaminergiques dans la substance noire. Une question passionnante qui en découle est de savoir si, en plus d'influencer la fonction motrice, Sry peut influencer directement les endophénotypes comportementaux (cognitifs), en particulier ceux sensibles à la manipulation dopaminergique ; la surveillance des effets cérébraux et comportementaux de la réduction de l'expression de Sry dans l'aire tegmentale ventrale du rat par exemple peut aider à répondre à ce point.

Outre les études sur les modèles animaux, nous pouvons également obtenir des informations sur les fonctions cérébrales et comportementales du SRY en étudiant des humains porteurs de délétions ou de mutations inactivant ce gène. Cependant, comme ces mutations abrogeront la fonction du SRY dans tous les tissus, il ne sera pas possible de dissocier les effets indirects et directs du SRY . Comme ces sujets sont relativement rares, aucune analyse cérébrale et comportementale complète n'a été réalisée sur eux à ce jour. Des études de cas portant sur des femmes 46 XY porteuses de mutations du SRY et d'une dysgénésie gonadique consécutive 28 , 77 - 79 indiquent que, en termes de comportement psychosexuel, ces sujets ont tendance à présenter un profil typiquement féminin dans la mesure où ils sont attirés par les hommes 79. Cette observation indique que le SRY pourrait jouer un rôle fondamental dans la préférence sexuelle. Des travaux futurs examinant les profils comportementaux/cognitifs de sujets ayant reçu une dose réduite ou augmentée de SRY (notamment les femmes 46 XY ou les hommes 46 XX respectivement) aideront à clarifier le rôle du SRY dans la fonction cérébrale.

Les effets cérébraux et comportementaux du gène STS lié au sexe

Un deuxième gène lié au sexe, qui a des effets relativement bien définis sur le cerveau et le comportement, est le gène Sts , qui code l'enzyme stéroïde sulfatase responsable de la désulfatation de divers stéroïdes neuroactifs, notamment du sulfate de déhydroépiandrostérone (DHEAS), un modulateur GABAergique, en DHEA. L'enzyme est exprimée le plus fortement au cours de l'embryogenèse dans le placenta et le foie, ainsi que dans le cortex, le thalamus et le cerveau postérieur. Chez la souris, Sts est le seul gène PAR connu et est donc exprimé à la fois par les chromosomes X et Y.

L'agressivité chez la souris est fortement dimorphique sexuellement, les mâles ayant une tendance beaucoup plus marquée à attaquer leurs congénères. Une étude génétique visant à identifier et caractériser les corrélats chromosomiques Y de ce dimorphisme sexuel a localisé la région sous-jacente au Y-PAR. En tant que seul gène PAR connu, Sts est immédiatement devenu un excellent candidat génétique pour ces effets sur l'agressivité. Des études pharmacologiques de suivi ciblant l'axe stéroïde sulfatase semblent confirmer le rôle de l'enzyme dans les processus cérébraux sous-jacents à l'agressivité. Outre son influence sur l'agressivité, des études génétiques et pharmacologiques parallèles ont démontré que la stéroïde sulfatase peut influencer l'attention et l'impulsivité chez la souris.

Des travaux sur des rats ont montré que la stéroïde sulfatase peut influencer l'apprentissage et la mémoire et la libération d'acétylcholine dans l'hippocampe. Cependant, comme le gène Sts n'est pas pseudo-autosomique chez les rats et n'a pas d'homologue Y détectable 91, ces effets neurobiologiques doivent être imputables au gène Sts lié au chromosome X.

Chez l'homme, les sujets porteurs de délétions du gène STS ou de mutations l’inactivant semblent présenter une vulnérabilité accrue à l'autisme et au sous-type TDAH à prédominance d’inattention. De plus, le gène STS a été associé au TDAH, ce qui suggère que la stéroïde sulfatase pourrait être à l'origine des processus attentionnels chez les rongeurs et les humains. Le STS est situé sur le bras court distal du chromosome X (Xp22.3), très proche de PAR, et il échappe à l'inactivation de l'X. Contrairement au rat, chez l'homme, le STS lié à l'X a un homologue situé sur le bras long du chromosome Y, bien qu'une succession de substitutions de bases et de petites insertions et délétions semblent avoir fait de cette version liée à l'Y un pseudogène non exprimé. Le fait que la STS échappe à l'inactivation du chromosome X (et soit donc exprimée par les deux chromosomes X) et qu'elle n'ait pas d'homologue Y fonctionnel pourrait potentiellement expliquer l'activité plus élevée de l'enzyme rapportée dans les tissus féminins que masculins. De plus, cette différence d'activité de la stéroïde sulfatase entre les sexes pourrait expliquer pourquoi les hommes et les femmes sont différemment vulnérables aux troubles de l'attention et du contrôle des impulsions tels que le TDAH et le jeu pathologique.

Les effets d’autres gènes liés au sexe sur le cerveau et le comportement.

SRY et STS sont peut-être les gènes les mieux caractérisés résidant sur le chromosome Y en termes de fonctions cérébrales et comportementales, même s'il faut reconnaître que, à de nombreux égards, nos connaissances sur le rôle de ces deux gènes sont insuffisantes. Cependant, il existe plusieurs autres gènes liés à Y dans NRY, qui, dans la mesure où ils sont exprimés dans le cerveau, pourraient également contribuer potentiellement à la différenciation sexuelle neuronale. Six de ces gènes ont été décrits (Ddx3y, Ube1y, Kdm5d, Eif2s3y, Uty et Usp9y) exprimés à un ou plusieurs stades de développement dans le cerveau de souris mâles et femelles. Tous ont un homologue lié à l'X dont trois échappent à l'inactivation par l'X. Dans plusieurs cas, l'expression de l'homologue Y chez les mâles était bien inférieure à celle de son homologue lié au chromosome X et n'était donc pas suffisante pour assurer une compensation de dosage entre les sexes. Une autre possibilité intéressante lorsque l'on considère les mécanismes génétiques sous-jacents aux phénotypes cérébraux sexuellement dimorphiques est que les homologues liés au chromosome X et au chromosome Y, en plus d'être exprimés à des niveaux différents, sont exprimés à des stades de développement différents et/ou dans des régions cérébrales différentes. En effet, des travaux récents ont montré que les paralogues Utx et Uty sont exprimés différemment dans le noyau paraventriculaire de l'hypothalamus (expression élevée de Uty ) et dans l'amygdale (expression élevée de Utx ), peut-être en conséquence de marques épigénétiques différentes. À notre connaissance, aucune étude exhaustive comparant la dynamique d'expression spatiotemporelle relative des homologues X et Y n'a encore été réalisée, bien qu'il ait été démontré qu'il existe une certaine cohérence dans les profils d'expression de Eif2s3y et Eif2s3x , avec une expression maximale des deux dans le thalamus, l'hypothalamus, l'hippocampe et le cervelet.  Des gènes liés à Y mentionnés ci-dessus, Ube1y et Eif2s3ysont fortement exprimés dans tout l'hypothalamus. Comme l'hypophyse joue un rôle central dans la sécrétion d'hormones sous-jacentes à la physiologie spécifique au sexe, il serait intéressant d'examiner l'expression des gènes liés au Y dans des types spécifiques de cellules endocrines de ce tissu. Dans de nombreux cas, les fonctions cérébrales et comportementales des gènes liés au NRY sont obscures, un fait probablement attribuable à la nature structurelle du chromosome Y qui empêche le développement de modèles knockout.

Il existe des homologues humains de Ddx3y, Kdm5d, Uty et Usp9y , par conséquent des recherches sur les fonctions neurobiologiques de ces gènes dans des modèles de souris sont susceptibles de faire la lumière sur leur rôle dans le développement du cerveau mâle chez l'homme. Il semble y avoir des différences d'espèce entre les souris et les humains en ce qui concerne certains gènes liés à Y exprimés dans le cerveau, dans la mesure où Ube1y et Eif2s3y n'ont pas d'équivalent humain, tandis que ZFY semble être exprimé dans l'hypothalamus et le cortex des adultes humains, mais n'est exprimé à aucun stade de développement dans le cerveau de la souris. Par conséquent, il est probable que la nature du processus de différenciation sexuelle neuronale soit, dans une plus ou moins grande mesure, spécifique à l'espèce. Une paire de gènes homologues XY qui a suscité beaucoup d'intérêt en ce qui concerne son rôle dans le développement neurologique est PCDH11X/Y . Les gènes homologues sont situés dans une région spécifique des hominidés des chromosomes sexuels (Xq21.3 et Xp11.2) et codent des membres de la superfamille des protocadhérines responsables des interactions intercellulaires au cours du développement du système nerveux central. Non seulement PCDH11X et son homologue Y sont structurellement différents (et donc peut-être fonctionnellement distincts) mais il a été démontré qu'ils présentent des profils d'expression différentiels, très probablement parce que les deux gènes possèdent des régions promotrices différentes. Dans le cerveau, les transcrits de PCDH11X et PCDH11Y sont présents en plus grande quantité dans le cortex, ainsi que dans plusieurs sous-régions, notamment l'amygdale, le noyau caudé, l'hippocampe et le thalamus. Il est intéressant de noter que PCDH11X semble être le transcrit préférentiel dans le cervelet. Dans le cœur, les transcriptions proviennent principalement de PCDH11X , alors que dans les reins, le foie, les muscles et les testicules, les transcriptions proviennent principalement de PCDH11Y. Ensemble, ces données indiquent que les gènes PCDH11X/Y peuvent jouer des rôles modulateurs clés dans la différenciation sexuelle d'une grande variété d'organes (y compris le cerveau) chez les mammifères hominidés. La manière exacte dont PCDH11Y peut agir dans le cerveau pour moduler la fonction reste à résoudre, mais des travaux sur des cultures de cellules cancéreuses de la prostate suggèrent qu'il peut influencer la transdifférenciation des tissus neuroendocrines via les voies de signalisation Wnt classiques.

Effets du chromosome Y sur la vulnérabilité aux troubles neuropsychiatriques

Pour la plupart des troubles humains multigéniques, les substrats sous-jacents sont inconnus ou leurs fonctions sont mal comprises. Les troubles neuropsychiatriques, en particulier, sont susceptibles d'avoir une base complexe et multifactorielle, leur développement et leur évolution étant influencés par des facteurs génétiques et environnementaux, et par les interactions entre les deux. Bien qu'il existe une certaine controverse concernant l'ampleur et la spécificité avec lesquelles le comportement diffère entre les sexes dans les populations saines, il est clair que de nombreux troubles neuropsychiatriques, sinon tous, présentent une sorte de biais sexuel dans leur présentation, même en tenant compte d'éventuels biais de constatation ; cette observation implique que les cerveaux masculins et féminins sont d'une certaine manière différemment sensibles à ces troubles. Ce biais sexuel peut être évident en termes d'incidence du trouble, de son âge d'apparition, de sa progression, de sa réponse aux thérapies conventionnelles, de la neurobiologie sous-jacente ou d'une combinaison de certains ou de tous ces éléments.

En termes de conditions spécifiques, nous savons que les hommes sont plus fréquemment touchés par des troubles du développement tels que le TDAH et qu'ils peuvent être plus sévèrement affectés par certains troubles : par exemple, une étude longitudinale récente suivant des patients atteints de schizophrénie pendant 20 ans a montré que les patientes schizophrènes ont une évolution de la maladie significativement meilleure et un meilleur fonctionnement global que les patients masculins, même en tenant compte de l'âge d'apparition plus précoce chez les hommes (l'âge moyen d'apparition est d'environ 4 ans plus tôt chez les hommes que chez les femmes). En revanche, les femmes sont plus sujettes aux troubles affectifs d'apparition plus tardive, généralement pendant l'adolescence, tels que la dépression unipolaire et l'anxiété 106. L'observation selon laquelle les hommes et les femmes diffèrent dans leur susceptibilité aux troubles du développement neurologique tels que l'autisme et le TDAH suggère que les gènes liés au sexe peuvent être particulièrement importants in utero pour moduler directement les processus critiques du développement neurologique (soit directement, soit via des effets sur les taux d'hormones gonadiques prénatales).

Des études de cas ou à petite échelle ont suggéré un rôle des gènes du chromosome Y dans certains troubles neuropsychiatriques. Par exemple, les individus atteints du syndrome 47 XYY présentent un risque élevé de développer un comportement antisocial et peuvent être exposés à un risque accru de développer un trouble schizo-affectif, probablement en raison de la surexpression du gène NRY. Un rôle potentiel des gènes liés au chromosome Y dans la pathogénèse de la schizophrénie est également confirmé par l'observation d'un chromosome Y isodicentrique chez un patient schizophrène. Une étude de cas a impliqué les gènes liés au chromosome Y dans la prédisposition au TDAH : dans ce cas, le garçon affecté présentait une délétion rare de Yq avec duplication de Yp. Il est intéressant de noter que la région dupliquée incluait le gène SRY , ce qui suggère qu'un surdosage de ce gène spécifique pourrait être responsable (directement ou indirectement) du phénotype comportemental observé. Un avertissement important concernant des études comme celles-ci est que la cooccurrence d’une mutation cytogénétique particulière et d’une manifestation neuropsychiatrique particulière n’implique pas nécessairement que les deux soient liées.

Bien que les études examinant les mutations rares liées au chromosome Y ou les polyploïdies rares telles que celles décrites ci-dessus puissent fournir des preuves de principe sur l'implication des gènes liés au sexe dans les phénotypes neuropsychiatriques, nous aimerions idéalement savoir dans quelle mesure les variantes génétiques courantes liées au chromosome Y peuvent prédisposer aux maladies mentales à prédominance masculine au sein de la population générale. Afin de répondre à cette question, des études d'association ont comparé les haplogroupes du chromosome Y (c'est-à-dire un groupe d'haplotypes qui partagent un ancêtre commun) dans des cohortes de patients et de témoins. Cette expérience représente une manière indirecte d'examiner si les polymorphismes du chromosome Y sont impliqués dans un trouble et suppose qu'une variante conférant une susceptibilité est apparue dans un contexte d'haplogroupe spécifique du chromosome Y - en raison de l'absence de recombinaison au sein du NRY, la variante de susceptibilité serait co-héritée avec les variantes qui définissent cet haplogroupe. À ce jour, on a résolu les problèmes de nomenclature associés aux variantes liées au chromosome Y et on a produit un arbre phylogénétique parcimonieux comprenant tous les haplogroupes connus du chromosome Y, dont la dernière version révisée contient 311 haplogroupes et environ 600 polymorphismes d'un seul nucléotide (SNP).

En utilisant la stratégie décrite ci-dessus, des associations significatives entre des haplogroupes particuliers du chromosome Y et des traits comportementaux à prédominance masculine (y compris la dépendance à l'alcool et l'agressivité ont été rapportées, alors qu'une étude examinant la relation entre les haplogroupes du chromosome Y et l'autisme n'a pas réussi à trouver d'association. Cependant, les résultats d'études comme celles-ci doivent être interprétés avec prudence étant donné qu'elles utilisent souvent de petits échantillons hétérogènes avec des marqueurs du chromosome Y non chevauchants. Dans nos travaux, nous testons l'idée selon laquelle la variation du chromosome Y peut contribuer à la vulnérabilité au TDAH et à la schizophrénie chez les hommes, en comparant les haplogroupes de grands échantillons de patients caucasiens et de témoins d'origine britannique. Les analyses préliminaires suggèrent que, bien qu'il y ait peu de preuves d'une association avec l'un ou l'autre trouble, il existe un effet modificateur apparent des variantes du chromosome Y sur les performances cognitives dans l'échantillon de TDAH. Une question évidente et importante qui découle de cette découverte est de savoir si l'effet est généralisable à un échantillon masculin non clinique. Si tel est le cas, l'identification et la caractérisation de la variante causale seront une priorité. De tels travaux auraient des ramifications importantes pour expliquer la base évolutive du dimorphisme sexuel cognitif.

En ce qui concerne les gènes candidats spécifiques à la prédominance masculine dans les troubles neuropsychiatriques, de nombreux facteurs font du gène PCDH11Y une proposition attrayante. Tout d'abord, il semble être exprimé chez les mâles de manière hautement régulée et dynamique dans le temps et est impliqué dans la formation des synapses et la recherche de chemin neuronal dans le cerveau, processus qui se dérèglent dans un certain nombre de troubles mentaux courants à prédominance masculine. Le fait que PCDH11Y ne soit pas exprimé (ou seulement faiblement exprimé) dans le cervelet, alors qu'il est exprimé ailleurs dans le cerveau, pourrait potentiellement expliquer pourquoi les mâles sont particulièrement vulnérables aux troubles ayant une pathologie cérébelleuse connue (par exemple, TDAH et autisme). Enfin, comme mentionné précédemment, PCDH11Y est spécifique aux lignées hominidés et est absent chez les primates non humains tels que les chimpanzés et les gorilles ; de plus, le gène a montré un changement de séquence accéléré dans la lignée hominidé. Une expression anormale de la protéine codée par PCDH11Y pourrait prédisposer les hommes à des troubles de fonctions spécifiques à l'homme, comme le langage (qui serait un corrélat de l'asymétrie cérébrale), la théorie de l'esprit et la flexibilité dans la résolution de problèmes. Il existe des preuves convaincantes que ces types de fonctions spécifiques à l'homme sont altérés dans un certain nombre de troubles à prédominance masculine, notamment la schizophrénie et l'autisme. Cependant, des études initiales, relativement limitées, sur des gènes candidats examinant une éventuelle association entre les SNP de PCDH11Y et un certain nombre de troubles neuropsychiatriques (autisme, TDAH, trouble bipolaire, trouble obsessionnel-compulsif et schizophrénie/psychose) n'ont pas réussi à prouver un lien à ce jour. Il est plausible que la variation du gène PCDH11Y , ou du chromosome Y en général, puisse être responsable de la vulnérabilité à ces troubles dans des sous-groupes spécifiques. Il se peut également que le modèle d'expression du gène (qui peut être modulé épigénétiquement par des influences environnementales) soit plus important pour la vulnérabilité des hommes à la maladie que sa séquence.

Un deuxième gène candidat qui pourrait potentiellement influencer les phénotypes neuropsychiatriques est NLGN4Y , l'homologue Y de NLGN4X . Ces gènes codent des molécules d'adhésion cellulaire qui interagissent avec les β-neurexines au niveau de la membrane postsynaptique au cours du processus de synaptogenèse. Les premières découvertes selon lesquelles des mutations dans NLGN4X étaient présentes dans des familles atteintes de retard mental et de troubles du spectre autistique ont suggéré un lien causal possible entre les troubles et la mutation de ce gène. Si les mutations dans NLGN4X sont pathogènes, elles sont probablement rares et ne sont pas susceptibles d'expliquer la majorité des cas d'autisme. Dans une étude portant explicitement sur les variantes de séquences du gène NLGN4Y , on a identifié une variante antisens présente chez un patient autiste et son père souffrant de troubles d'apprentissage parmi une population de 335 hommes autistes ou mentalement retardés. Ce résultat est cohérent avec l'idée selon laquelle les mutations des gènes NLGN4 peuvent contribuer à l'étiologie de l'autisme, mais seulement dans une proportion limitée de cas.

CONCLUSIONS

Malgré sa petite taille et son contenu génétique limité, nous avons soutenu ici que le chromosome Y peut exercer une influence considérable sur la fonction cérébrale. En raison de son mode d'hérédité, les gènes qui le composent peuvent aider à définir des phénotypes cérébraux spécifiques aux mâles, et donc des comportements typiquement masculins. Une autre perspective est que, dans certains cas, les gènes liés au chromosome Y peuvent agir pour atténuer les différences entre les sexes (par exemple lorsque l'homologue Y d'un chromosome X échappant à l'inactivation joue un rôle fonctionnellement équivalent). Chez les rats, « Sry pourrait compenser un facteur qui n'est présent que chez les femelles et maintient l'expression de la tyrosine hydroxylase dans les neurones de la substance noire », en posant comme facteur des niveaux élevés d'œstrogènes chez les femelles. Un objectif majeur des travaux futurs sera de décrire les fonctions cérébrales des gènes liés au chromosome Y en termes de leur pertinence pour les forces évolutives sélectives agissant sur le chromosome, telles que l'antagonisme sexuel. D’autres études sur le chromosome Y apporteront des éclairages sur les bases biologiques de la différenciation sexuelle neuronale (ou de son absence) et clarifieront les bases moléculaires des biais sexuels dans les troubles neuropsychiatriques courants.

Traduction : Luc Perino