Des clones mutants éliminent les tumeurs

Les clones mutants dans l'épithélium normal surpassent et éliminent les tumeurs émergentes

Les tissus épithéliaux humains accumulent des mutations cancérigènes avec l’âge, mais la formation de tumeurs reste rare.

La sélection positive de ces mutations suggère qu'elles altèrent le comportement, l’énergie et la valeur sélective des cellules proliférantes. Ainsi, les tissus adultes normaux deviennent un patchwork de clones mutants en compétition pour l'espace et la survie, les clones les plus aptes se développant en éliminant leurs voisins moins compétitifs.

Cependant, on sait peu de choses sur la façon dont une telle compétition dynamique dans les épithéliums normaux influence la tumorigenèse précoce. Nous montrons ici que la majorité des tumeurs œsophagiennes nouvellement formées sont éliminées par compétition avec des clones mutants dans l'épithélium normal adjacent.

Nous avons suivi le sort de tumeurs pré-malignes microscopiques naissantes dans un modèle murin de carcinogenèse œsophagienne et avons découvert que la plupart disparaissaient rapidement sans signe de mort cellulaire tumorale, de prolifération réduite ou de réponse immunitaire antitumorale. Cependant, le séquençage en profondeur de tumeurs vieilles de dix jours et d'un an a montré des preuves de sélection sur les néoplasmes survivants. L'induction de clones hautement compétitifs chez des souris transgéniques a augmenté l'élimination précoce des tumeurs, tandis que l'inhibition pharmacologique de la compétition clonale a réduit cette élimination précoce.

Ces résultats étayent un modèle dans lequel la survie des néoplasmes précoces dépend de leur aptitude compétitive par rapport à celle des clones mutants dans le tissu normal environnant. Les clones mutants dans l'épithélium normal jouent un rôle antitumoral inattendu dans la purge des tumeurs précoces, par compétition cellulaire, préservant ainsi l'intégrité des tissus.