Thérapie adaptative naturelle du cancer

Abstract

Les recherches suggèrent que la survie sans progression peut être prolongée en intégrant des principes évolutionnistes dans les protocoles de traitement clinique du cancer. L'objectif est de prévenir ou de ralentir la prolifération de populations de cellules malignes résistantes. La logique de cette thérapie repose sur des processus écologiques et évolutionnistes. Ces mêmes processus seraient disponibles pour la sélection naturelle pour diminuer la probabilité de décès d'un organisme dû au cancer. Nous proposons que les adaptations anticancéreuses des organismes incluent non seulement celles visant à prévenir le cancer, mais également celles visant à diriger et à retarder l'évolution des cellules cancéreuses potentiellement mortelles. Nous appelons cette dernière stratégie : thérapie adaptative naturelle (NAT). La NAT pourrait inclure une réponse immunitaire plus faible qui pourrait réduire les taux de mortalité maximum à court terme. La restriction immunitaire limiterait la résistance des cellules cancéreuses résistantes au système immunitaire et produirait un contrôle durable à long terme de la population cancéreuse. Ici, nous définissons, développons et explorons la possibilité de la NAT. De plus, nous discutons des risques des immunothérapies qui obligent le système immunitaire à augmenter les taux de destruction à court terme des cellules cancéreuses malignes d'une manière qui compromet la NAT du corps et accélère l'évolution de la résistance immunitaire.

Etat des lieux

Les thérapies contre le cancer, même si elles sont initialement très efficaces, ne guérissent que rarement les cancers disséminés. La résistance intrinsèque ou acquise des cellules cancéreuses au traitement conduit à une rechute, une progression et la mort. L'émergence de cellules cancéreuses résistantes nécessite deux étapes : premièrement, les cellules doivent déployer la machinerie moléculaire nécessaire pour surmonter les effets toxiques du traitement. Deuxièmement, les cellules résistantes doivent être suffisamment prolifératives pour repeupler la tumeur. Ces étapes doivent être étroitement liées au coût de la résistance. Les ressources nécessaires au développement d'un phénotype résistant réduisent probablement la fitness en l'absence de thérapie. Ainsi, consciemment ou non, les thérapies régissent la survie et la prolifération de différents phénotypes de cellules cancéreuses au sein de leur écosystème tumoral.

La compréhension des bases moléculaires de la résistance aux médicaments contre le cancer est une voie prometteuse pour développer de futurs traitements qui pourraient potentiellement contourner ou éliminer le problème de la résistance. Alternativement, des stratégies comme la thérapie adaptative se concentrent sur l'exploitation de la dynamique écologique (changements dans la taille de la tumeur) et évolutionniste (changements dans la fréquence des différents phénotypes de cellules cancéreuses) pour retarder ou empêcher la prolifération des phénotypes résistants. Un problème critique se pose lorsque l'on considère la thérapie contre le cancer comme un processus évolutif. La thérapie par « force brute », qui vise à tuer le plus grand nombre de cellules malignes, peut en fait accélérer l'évolution et la prolifération des cellules résistantes. Les thérapies à haute dose permettent aux cellules cancéreuses résistantes de gagner deux fois. Premièrement, elles sont résistantes. Deuxièmement, elles sont libres de la concurrence des cellules cancéreuses sensibles. Inversement, une stratégie basée sur l'évolution proposée qui impose une charge tumorale stable en permettant la persistance d'une population significative de cellules chimio-sensibles. Ce faisant, les cellules chimiosensibles peuvent supplanter les sous-populations chimiorésistantes, limitant ainsi leur expansion. Étant donné que l'acquisition d'une chimiorésistance nécessite généralement un investissement important de ressources, les cellules cancéreuses sont soumises à un compromis évolutif entre résistance et prolifération.

La thérapie adaptative a été développée à partir de modèles mathématiques et de simulations informatiques. Dans des études précliniques sur des souris et dans un essai clinique sur le cancer de la prostate métastatique résistant à la castration, la thérapie adaptative retarde ou même prévient la progression du cancer par rapport aux thérapies traditionnelles, en particulier celles impliquant la dose maximale tolérable. Malgré ces succès, des recherches plus approfondies sont nécessaires pour définir et comprendre les stratégies de traitement du cancer optimales en termes d’évolution.

Le principe de base de la thérapie adaptative est simple mais repose sur la compréhension de l’écologie et de l’évolution des communautés de cellules cancéreuses et de leur diversité phénotypique. Lorsqu’il n’est pas possible de « traiter pour tuer » la maladie métastatique, l’objectif doit être de « traiter pour contenir » de manière à maintenir la charge tumorale en dessous du niveau qui menace la perte de vie ou même la qualité de vie. Dans la thérapie adaptative, le traitement est utilisé avec parcimonie et de manière dynamique dans le temps. Le début de la thérapie réduit à la fois la charge tumorale, réduit la taille de la population de cellules sensibles et libère les cellules résistantes de la compétition. Avant de conduire les cellules sensibles à une quasi-extinction, la thérapie est alors interrompue pour permettre leur rétablissement. En l’absence de thérapie, la récupération des cellules sensibles a maintenant un avantage compétitif sur les cellules résistantes, agissant ainsi pour les supprimer. Une fois la population de cellules sensibles rétablie, la thérapie est reprise et le cycle se répète. Les clés du succès de la thérapie adaptative dans le contrôle (mais pas l'élimination) des cellules cancéreuses sont 1) l'avantage compétitif des cellules sensibles par rapport aux cellules résistantes en l'absence de thérapie, 2) l'utilisation parcimonieuse de la thérapie en dessous de celle qui permettrait d'atteindre des taux de destruction maximum à court terme, et 3) le timing stratégique de la thérapie en réponse à la taille globale des tumeurs et aux fréquences des phénotypes de cellules sensibles et résistantes.

Les stratégies employées dans la thérapie adaptative sont celles qui sont employées par des organismes multicellulaires pour faire face au développement inévitable de cellules malignes au cours de la croissance et du maintien de tissus normaux. Les organismes multicellulaires, par le biais de la sélection naturelle sur plusieurs générations, peuvent avoir développé des formes de thérapie adaptative naturelle (NAT). Une partie des adaptations anticancéreuses de l'organisme peut consister à contenir plutôt qu'à simplement éliminer ou prévenir les cancers. Une telle NAT pourrait, par exemple, expliquer les études d'autopsie montrant que de petits cancers sont couramment présents chez les personnes et les animaux décédés de causes non cancéreuses. De telles observations ont conduit à l'hypothèse selon laquelle le cancer apparaît fréquemment, mais les mécanismes suppresseurs de l'hôte, tels que le système immunitaire, limitent avec succès leur prolifération d'une manière qui n'affecte pas négativement la forme physique de l'hôte. Nous suggérons également des explications pour certaines des relations paradoxales qui semblent se produire entre le système immunitaire et les populations de cellules malignes. Pourquoi, par exemple, le système immunitaire semble-t-il favoriser la croissance tumorale dans certaines conditions ?

Il est largement admis que le système immunitaire joue un rôle essentiel dans la suppression tumorale. Cependant, les immunothérapies visant à augmenter cette réponse peuvent être contreproductives. Si notre NAT fonctionne pour contenir les cellules cancéreuses et freiner l'évolution de leur résistance immunitaire, forcer le système immunitaire à augmenter les taux de destruction peut en fait compromettre cet équilibre, accélérer l'évolution des cellules cancéreuses résistantes et réduire le temps de progression du cancer, car les cellules cancéreuses résistantes sont désormais libres de proliférer indépendamment du système immunitaire. En mettant l'accent sur les gains à court terme du système immunitaire, le système immunitaire de l'hôte peut perdre son efficacité et sa pertinence à long terme.

Pourquoi ne sommes-nous pas plus efficaces dans la prévention et l'élimination du cancer ? Hypothèses évolutionnistes actuelles

Depuis l'aube de la multicellularité (il y a plus d'un demi-milliard d'années), les organismes multicellulaires ont développé des mécanismes de suppression du cancer tels que l'apoptose, la réparation efficace de l'ADN, la surveillance de l'ADN, les modifications épigénétiques, le nombre limité de divisions cellulaires, le raccourcissement des télomères, l'architecture tissulaire et la surveillance immunitaire. Étant donné les milliards, voire les trillions de cellules présentes dans le corps de nombreuses espèces multicellulaires, ces défenses naturelles contre le cancer sont remarquablement efficaces. Elles ne sont cependant pas parfaites, comme l'illustrent la prévalence importante des cancers dans le monde entier, tant chez les humains que chez les animaux, ainsi que la prévalence extrêmement élevée des processus oncogènes en général. La mort prématurée (c'est-à-dire avant la fin de la période de reproduction) des personnes à cause du cancer est également une preuve indirecte qu'au moins certaines cellules malignes ont ou développent la capacité de contourner toutes nos défenses. Plusieurs hypothèses ont été proposées par les biologistes évolutionnistes pour expliquer cette vulnérabilité persistante. Par exemple, il a été avancé (comme pour les maladies en général) que la sélection naturelle a principalement favorisé l'évolution des mécanismes protecteurs avant ou pendant l'âge de la reproduction (c'est-à-dire que l'intensité de la sélection diminue avec l'âge). En conséquence, l'âge est également l'un des meilleurs prédicteurs du cancer et du risque de décès par cancer. De plus, même pendant la période de reproduction, les coûts des adaptations contre le cancer pourraient dépasser les bénéfices. La sélection pourrait à son tour avoir favorisé des mécanismes « à faible coût » qui n'impliquent pas l'élimination complète de la tumeur. Les adaptations anticancéreuses peuvent être coûteuses (en termes de survie et de fécondité) et sujettes à des rendements décroissants. Par exemple, en raison du risque d'induction d'une auto-immunité, la tolérance immunitaire au cancer pourrait être favorisée par rapport à une activation plus agressive du système immunitaire. La suppression de la progression maligne peut également conduire à des compromis qui pourraient inhiber d'autres fonctions essentielles telles que la prolifération cellulaire pour le maintien (par exemple, la cicatrisation des plaies) des tissus normaux. La protéine p53 a une fonction suppressive du cancer bien connue, mais conduit également à une réduction du renouvellement et de la réparation des tissus, à la suppression des cellules souches et au vieillissement de l'organisme. Thomas a récemment proposé une approche centrée sur les organes pour définir les compromis évolutifs qui régissent les réponses de l'hôte aux cancers. La protection spécifique d’organe peut ne pas être maximale ou égale dans tous les organes. Au contraire, chaque organe peut présenter des adaptations anticancéreuses proportionnelles aux conséquences de l'acquisition du cancer par cet organe et aux compromis associés aux mécanismes de suppression tumorale spécifiques à un organe par rapport à ceux de l'organisme entier. Par conséquent, la suppression du cancer et l'incidence du cancer devraient être plus importantes dans certains organes. De même, en fonction des facteur limitant la fitness, en plus du cancer prédominant, il y a les maladies somatiques, cardiovasculaires et/ou infectieuses chroniques, prédation et/ou conditions environnementales défavorables comme la famine, la sécheresse, les accidents, etc. On peut donc faire différentes prédictions sur la manière dont la sélection naturelle devrait ajuster l'ampleur de la suppression du cancer. Au fil du temps, les changements environnementaux peuvent également créer un décalage évolutif entre les adaptations historiques du système immunitaire et les modes de vie contemporains, comme on l’observé dans la leucémie lymphoblastique aiguë de l'enfant. Ici, nous explorons l’hypothèse selon laquelle les principes évolutifs utilisés dans la thérapie adaptative peuvent également être déployés dans la NAT dans le contexte des compromis régissant la suppression de la tumeur de l’hôte.

Pourquoi et quand la NAT doit-elle fonctionner ?

L'objectif ultime de la thérapie adaptative chez les patients atteints de cancer est d'améliorer leur survie et leur qualité de vie. Inversement, la NAT, si elle existe en tant qu'adaptation, sera optimisée de manière évolutive (comme toutes les adaptations) pour maximiser la forme physique, compte tenu des circonstances. On s'attend donc à ce que la NAT ait été façonnée par une sélection qui équilibre les avantages de la suppression tumorale par rapport aux dangers potentiels pour les tissus normaux avant et pendant la période de reproduction et peut-être chez les espèces chez lesquelles les soins des grands-parents améliorent la survie (c'est-à-dire la forme physique inclusive. Alors qu'un contrôle tumoral optimal éliminerait rapidement toute population cancéreuse en développement, cela pourrait avoir un coût important, par exemple en provoquant une auto-immunité ou en limitant la cicatrisation des plaies. Des réponses immunitaires excessives contre les cellules malignes pourraient également contenir le risque d'empêcher les blastocystes de s'intégrer dans l'endomètre et auraient donc des conséquences néfastes sur la forme physique. La NAT représenterait un compromis entre ces risques et ces avantages en permettant une réponse suffisante de l'hôte pour maintenir des charges tumorales stables et de petite taille tout en minimisant le risque de dommages aux tissus normaux et/ou à d'autres paramètres de forme physique. En particulier, le système immunitaire peut permettre la survie de certaines cellules tumorales à croissance lente et permettre à cette population, via une dynamique évolutive intratumorale, de supprimer la prolifération de cellules plus malignes et résistantes aux attaques immunitaires. Nous prévoyons que les compromis évolutifs qui régissent la NAT varieront entre les individus au sein d'une population et probablement entre les organes de chaque hôte. Comme pour toutes les défenses de l'hôte, nous proposons que la NAT diminue avec la fin de la période de reproduction.

Ainsi, bien que la NAT soit généralement efficace, des cancers se développent clairement chez certains individus avant l’âge habituel de reproduction. Dans la dynamique d’optimisation de l’évolution, cela semble être un compromis « acceptable » entre les compromis régissant la suppression tumorale et les coûts pour les tissus normaux et le fonctionnement de l’organisme entier. Ainsi, les cellules cancéreuses, en accumulant des événements génétiques et épigénétiques, développent des stratégies pour échapper à la destruction immunitaire.

La NAT présenterait des avantages évidents par rapport aux adaptations anticancéreuses qui visent à éliminer toutes les cellules anormales ou les populations de cellules malignes. La surveillance des cellules potentiellement anormales est probablement coûteuse sur le plan métabolique. En plus de ce coût fixe omniprésent, il y a probablement le coût supplémentaire de l’élimination des cellules qui n’auraient pas évolué vers la malignité ou qui l’auraient fait après la reproduction ou après un décès dû à d’autres causes. L’intensification d’une réponse immunitaire pour éliminer de petites populations de cellules malignes, tout en éliminant la progression du cancer potentiellement mortelle, présente les mêmes inconvénients que les thérapies à dose maximale tolérable. Les gains à court terme sont gâchés par l’évolution rapide des cellules cancéreuses résistantes, et/ou la thérapie elle-même devient mortelle. En maximisant la forme physique, la sélection naturelle intègre la survie et la fécondité dans la distribution des durées de vie attendues des individus composant la population en évolution. Par conséquent, il n’y a aucune raison de s’attendre à ce que la sélection naturelle favorise nécessairement des mécanismes de suppression du cancer « rapides et sûrs » trop coûteux ou risqués. En fait, comme la thérapie adaptative, la sélection naturelle favoriserait la NAT si elle réduisait considérablement les coûts, maintenait la mortalité par cancer à un niveau suffisamment bas et maintenait les populations de cellules malignes contenues suffisamment longtemps pour permettre la sénescence ou la mort due à d’autres causes. Enfin, la NAT a l’avantage de s’auto-entretenir. En ralentissant ou en empêchant l’évolution d’une forte résistance immunitaire, la NAT maintient son efficacité.

Les biologistes du cancer ont longtemps supposé que le renforcement du système immunitaire de l'hôte pouvait être une stratégie de traitement efficace. Cependant, ce n'est que récemment que des immunothérapies efficaces sont apparues. Un certain nombre d'immunothérapies sont désormais disponibles pour traiter avec succès un large éventail de cancers. Cependant, comme d'autres traitements contre le cancer, les cellules malignes développent généralement une résistance, ce qui conduit à la progression du cancer. Nous émettons l'hypothèse que les principes évolutifs qui ont abouti à la NAT pourraient être activement utilisés pour guider les stratégies de prévention des tumeurs et augmenter l'efficacité de l'immunothérapie.

Preuves possibles de NAT

Nous affirmons que si la NAT est mécaniquement possible, elle aurait dû être favorisée par la sélection naturelle et présente à la fois chez les humains et les animaux. Le système immunitaire et sa fonction sont prometteurs en tant que source de NAT. L'un des aspects les plus intrigants de la relation entre le système immunitaire et les processus oncogènes est que le système immunitaire n'élimine pas toujours les cellules malignes et protège parfois même les tumeurs et/ou favorise la croissance tumorale. Bien que cela soit actuellement considéré comme un problème à résoudre pour améliorer les immunothérapies, il s'agit potentiellement d'une illustration de la NAT et de la dynamique darwinienne qui régit la résistance tumorale.

Les tumeurs en croissance acquièrent des propriétés intrinsèques pour inhiber les effecteurs immunitaires ainsi que pour développer un microenvironnement qui empêche l'attaque par diverses cellules immunitaires des deux types d’immunité, un phénomène souvent appelé échappement immunitaire. Un certain nombre de mécanismes pour échapper à l'immunité acquise ont été identifiés. Tout d'abord, les tumeurs peuvent supprimer la réponse immunitaire simplement en générant un environnement hostile. Une angiogenèse désordonnée et un flux sanguin chaotique peuvent provoquer une hypoxie et une acidose, qui inhibent à la fois l'apport vasculaire des cellules immunitaires et réduisent les activités antitumorales des lymphocytes T cytotoxiques. Les propriétés intrinsèques des cellules tumorales peuvent diminuer la présentation de l'antigène au système immunitaire en diminuant l'expression des protéines d'expression du CMH de classe I pour échapper à la reconnaissance par les cellules T CD8. Les cellules cancéreuses peuvent également échapper à l'immunité innée en surexprimant des signaux protecteurs comme CD47 pour éviter l'activité antitumorale des macrophages et ADAM10 pour inhiber l'activité antitumorale des cellules tueuses naturelles (NK).

Il existe également une analogie frappante entre la dynamique tumeur-hôte et la composition des tissus blessés en cours de réparation. Par exemple, les tissus blessés sont rapidement infiltrés par des cellules immunitaires innées comme les neutrophiles et les macrophages qui initient et facilitent la réparation tissulaire. De même, ce processus est également associé à la formation de nouveaux vaisseaux sanguins et à l'activation des fibroblastes en myofibroblastes qui produisent une grande quantité de protéines de la matrice extracellulaire. Alors que ces différentes cellules et éléments restaurent clairement l'organisation tissulaire, dans les cancers, leur persistance est associée à des effets immunomodulateurs, notamment la suppression des activités antitumorales des lymphocytes T. De même, il existe souvent un excès de fibres de collagène dans les tumeurs en croissance, similaire à celui des plaies en cours de cicatrisation, qui peut réguler à la baisse la migration des lymphocytes T et leur capacité à entrer en contact avec les cellules tumorales et à les tuer.

De plus, il est maintenant clairement démontré que certains types de cellules immunitaires, bénéfiques dans le contexte de la réparation tissulaire, peuvent empêcher d'autres cellules immunitaires d'éradiquer les cellules cancéreuses. Par exemple, les lymphocytes T régulateurs (Tregs) inhibent de nombreuses activités antitumorales du système immunitaire. Il est intéressant de noter qu'un nombre accru de Tregs associés aux tumeurs solides a été associé à une probabilité accrue de résultats favorables et défavorables dans les études cliniques. De même, dans la cicatrisation des plaies, les macrophages normaux ont des sous-types distincts qui soit stimulent les réponses inflammatoires précoces (type M1) soit favorisent la réparation tissulaire (type M2). Les macrophages associés aux tumeurs (appelés TAM) ressemblent aux macrophages de type M2 dans la cicatrisation des plaies et peuvent favoriser la prolifération des cellules tumorales par un certain nombre de mécanismes, notamment l'angiogenèse et l'altération de l'immunité antitumorale dépendante des lymphocytes T.

Les stratégies évolutionnistes qui permettent aux cellules tumorales d’échapper à l’attaque immunitaire sont peut-être mieux démontrées dans l’immunoédition. Les trois différentes phases de l’immunoédition sont souvent caractérisées par les « trois E » : élimination, équilibre et évasion. Dans notre modèle conceptuel NAT, la phase d’équilibre est particulièrement intrigante. Cette phase, qui peut se produire sur des années ou des décennies, peut être évidente dans la dormance tumorale, car les petites tumeurs restent indétectables pendant des années avant de finalement évoluer vers une maladie agressive. Le système immunitaire peut fortement influencer ou même réguler l’état de dormance/équilibre. Expérimentalement, la dormance tumorale peut être observée lorsque des cellules cancéreuses sont greffées chez des souris immunocompétentes. Cette dormance peut durer de très longues périodes (des centaines de jours). Cependant, lorsqu’elles sont greffées chez des souris immunodéprimées, la croissance et la progression tumorales commencent immédiatement. La caractérisation de la dormance tumorale reste mal comprise. Elle pourrait résulter de la dormance des cellules cancéreuses ou, plus probablement, correspondre à une masse tumorale stable dans laquelle la prolifération et la mort des cellules cancéreuses s'équilibrent, comme défini dans la phase d'équilibre. Même avec une masse tumorale petite et stable, la compétition pour l'espace et les ressources pourrait être intense au sein et entre les populations de types de cellules cancéreuses telles que celles sensibles et celles résistantes au système immunitaire.

Implications thérapeutiques

Interférer avec la réponse adaptative du corps comporte certains risques. Par exemple, réduire la fièvre (qui est une adaptation contre les agents infectieux, notamment les bactéries est contreproductif si des antibiotiques ne sont pas prescrits en même temps. Si la NAT existe et est adaptative, les thérapies qui obligent le système immunitaire à augmenter le taux de destruction des cellules malignes peuvent comporter des risques importants et pourraient même se retourner contre elles. Cela est clairement acceptable dans les immunothérapies dirigées contre un cancer potentiellement mortel. Cependant, il semble probable qu'une compréhension complète des stratégies utilisées par le système immunitaire pour contenir mais pas éradiquer les tumeurs pourrait permettre des thérapies efficaces pendant des périodes plus longues avec une toxicité réduite. Ainsi, l'adaptation des immunothérapies pour compléter les avantages de la NAT serait une stratégie élégante et efficace. Il semble également pertinent, dans une perspective thérapeutique, de faire la distinction entre les individus porteurs de cancers à progression rapide et ceux atteints de tumeurs à un stade précoce ou de prémalignité, ces dernières pouvant ne pas bénéficier de l'immunothérapie. Cela est particulièrement important dans la mesure où des essais sont en cours de développement qui utilisent des inhibiteurs de points de contrôle comme l'anti-PD1 comme stratégie de prévention du cancer chez les individus à haut risque.

Alternativement, notre hypothèse suggère des stratégies pour empêcher les tumeurs malignes d’évoluer vers des formes létales disséminées qui pourraient se concentrer sur le maintien de la NAT au-delà de l’âge de la reproduction. Cette option préventive nous permettrait ainsi de bénéficier plus longtemps d’un mécanisme de défense naturel ; parce que cette défense est « naturelle », nous pouvons également spéculer qu’il devrait être à la fois plus facile (d’un point de vue technique) de prolonger un processus qui existe déjà et de générer moins d’effets secondaires.

Enfin, bien que nous soutenions ici que le système immunitaire est le médiateur de la NAT, d’autres mécanismes suppresseurs de tumeurs peuvent être maîtrisés pour obtenir la NAT. Par exemple, il est possible que les réponses apoptotiques aux activations des voies oncogènes aient été « ajustées » pour maximiser la fitness individuelle (c’est-à-dire en équilibrant les avantages de l’apoptose en termes d’élimination de la tumeur avec ses coûts, à la fois en termes de pressions sélectives accrues sur les cellules cancéreuses et de coûts pour les tissus normaux). Le polymorphisme du locus p53 au niveau de l’allèle R72, qui influence les réponses apoptotiques aux lésions et qui sont différemment répandues chez les humains dans différentes parties du monde, peut représenter un exemple de coûts concurrents. D’autres recherches sont également nécessaires pour évaluer dans quelle mesure, dans le contexte de la NAT, la dynamique maligne est influencée dans les organes privilégiés par le système immunitaire comme le cerveau, l’ovaire, l’œil et le testicule. Les études futures devront également élucider le degré de spécificité du NAT, s’il s’agit d’une adaptation anticancéreuse spécifique et/ou s’il apparaît comme une conséquence de pressions sélectives plus larges sur le réglage immunitaire.

Parmi les priorités de recherche qui permettraient d’établir ou de réfuter la NAT, nous suggérons de renforcer les stratégies qui élimineraient partiellement les cellules cancéreuses afin de conserver les cellules tumorales immunosensibles qui prendraient le pas sur les cellules tumorales immunorésistantes, par exemple en ciblant le stroma tumoral au lieu de cibler uniquement les cellules cancéreuses. Dans les tumeurs en progression, le stroma soutient la croissance tumorale par divers mécanismes, c’est-à-dire l’hypothèse des « graines et du sol ». L’objectif serait de ralentir le développement tumoral en réduisant le sol. Les fibroblastes associés au carcinome représentent une cible intéressante et plusieurs stratégies ont été développées. Une autre direction consisterait à diminuer la force de l’attaque immunitaire. Les cellules T à récepteur d’antigène chimérique (CAR) sont utilisées pour éliminer les cellules cancéreuses, avec l’inconvénient de tuer les cellules normales exprimant une quantité infime de la cible. De plus, des cellules tumorales résistantes peuvent émerger, ce qui entraîne une rechute tumorale. Une approche alternative serait de réduire l’affinité du CAR. Il existe des preuves précliniques disponibles pour une telle stratégie avec les cellules CAR T, le traitement ayant une toxicité plus faible et, selon la théorie NAT, un meilleur contrôle sur la croissance tumorale.