Traits adaptatifs de petites populations en environnement extrême

La force du petit nombre

Une étude génomique à petite échelle d’une population indigène élucide la génétique qui influence la taille et le poids

 Des traits complexes tels que la taille et le poids sont influencés par plusieurs gènes et par des facteurs environnementaux. En raison de cette complexité, les études génétiques de ces caractères impliquent souvent des centaines de milliers d’individus. Ces études se concentrent généralement sur les populations urbaines, pour lesquelles de grands échantillons sont facilement disponibles. Par exemple, le consortium GIANT a récemment signalé 697 variantes génétiques expliquant 20 % de l'héritabilité de la taille adulte et 97 loci représentant seulement 2,7 % de la variation phénotypique de l'indice de masse corporelle (IMC). Ces découvertes ont nécessité entre 250 000 et 300 000 individus au total. Et pourtant, cette étude a identifié des variantes génétiques influençant la taille et l'IMC sur la base de données provenant de quelques milliers d'individus inuits seulement. Ces résultats illustrent comment les humains modernes se sont adaptés à divers climats et régimes alimentaires.

Les auteurs augmentent la puissance statistique d'identification des associations génétiques en recherchant d'abord des cibles de sélection naturelle, puis en recherchant une association entre ces loci et des traits potentiellement adaptatifs. Ainsi, ils ont d’abord identifié des cibles génomiques de sélection naturelle chez 191 individus d’ascendance inuit résidant au Groenland, puis ont recherché une association de ces régions avec des traits anthropométriques et métaboliques dans un ensemble plus vaste, mais toujours modeste, d’environ 4 500 individus inuits.

La population inuite habite la région arctique depuis des milliers d’années, s’adaptant à un climat froid et à une alimentation riche en graisses d’origine marine. En utilisant un réseau de génotypage de polymorphisme mononucléotidique (SNP) conçu pour cibler les variantes génétiques liées au métabolisme et le séquençage de l'exome d'un sous-ensemble de 18 individus, ils ont identifié plusieurs régions génomiques variables dont la fréquence diffère dans la population inuite par rapport à celle des Européens et des Chinois, probablement en raison de pressions sélectives de longue date pour s'adapter à l'environnement arctique. Les gènes trouvés dans ces régions comprennent ceux qui codent pour les désaturases des acides gras (FADS, modulateurs importants de la composition en acides gras), en plus des gènes qui jouent un rôle dans la distribution des graisses et dans le développement musculaire et cardiaque. Les variantes dérivées qui étaient des cibles de sélection à proximité des locus FADS étaient associées à une taille corporelle plus petite et à une stature plus courte dans la cohorte inuite. Deux de ces variantes étaient légèrement associées à une diminution de la taille dans une cohorte de 170 000 Européens. Ces variantes n’avaient pas été associées de manière significative à la taille ou à la corpulence dans la plus grande cohorte européenne, probablement en raison de leur faible fréquence dans cette population.

Cette étude  montre que l'inclusion de populations ethniquement diverses qui se sont adaptées à des environnements extrêmes pendant des milliers d'années peut être particulièrement informative pour les études génétiques de caractères variables. L'analyse des variantes génétiques chez les individus présentant des phénotypes situés aux extrémités de la distribution des traits a été utilisée avec succès pour identifier des variantes génétiques fonctionnellement pertinentes au sein des populations. Par exemple, l'analyse d'individus d'origine européenne présentant des concentrations extrêmement faibles de cholestérol à lipoprotéines de basse densité (LDL) a conduit à l'identification de mutations de perte de fonction dans le gène codant pour PCSK9, un facteur clé pour réduire le cholestérol et qui est désormais la cible de nouveaux traitements médicamenteux.

L'adaptation à divers environnements au cours de l'évolution humaine a abouti à des populations présentant des phénotypes qui se situent aux extrémités de la répartition des traits chez tous les humains. Les phénotypes extrêmes résultant de la sélection naturelle peuvent dans certains cas être dus à relativement peu de variantes génétiques ayant un effet important. L'intégration d'analyses pour la sélection naturelle, afin d'affiner les loci candidats, avec des études d'association de phénotypes peut être particulièrement informative pour identifier les variantes génétiques associées à des traits complexes, même dans des études avec des échantillons de petite taille.

Par exemple, cette approche a été utilisée pour identifier les loci génétiques influençant le trait de petite taille extrême dans les populations de chasseurs-cueilleurs d'Afrique centrale, un trait considéré comme une adaptation à un environnement tropical. Il a également été utilisé pour trouver des loci influençant l'adaptation physiologique à la haute altitude au Tibet, en Amérique du Sud et en Éthiopie. Ceci montre que les études à plus petite échelle sur des populations ethniquement diverses vivant dans une gamme d'environnements différents et connaissant une adaptation locale sont importantes et complémentaires aux grandes études d'association pangénomique (GWAS) de populations urbaines.

Répartition mondiale des traits localement adaptatifs avec leur support génétique

L'étude des populations autochtones peut être informative pour plusieurs raisons. Par exemple, bien que les environnements puissent varier considérablement d’une population à l’autre, les environnements au sein des populations individuelles sont souvent relativement homogènes (régimes alimentaires, habitudes culturelles et expositions environnementales similaires). Cela peut améliorer la capacité d’identifier les facteurs génétiques influençant des phénotypes complexes. En outre, des niveaux accrus de consanguinité dans certaines petites populations indigènes conduisent à des régions du génome identiques au sein et entre les individus et qui peuvent être utiles pour identifier des variantes rares influençant des traits complexes.

Plus fondamentalement, l’investigation de ces populations est cruciale pour mieux diffuser les bénéfices de la « médecine de précision » et le développement associé de thérapies ciblées. Cependant, les populations autochtones, en particulier celles vivant dans des zones rurales ayant peu accès aux soins de santé, peuvent être très difficiles à étudier. Il faut faire très attention à éviter toute coercition et à respecter les pratiques, coutumes et croyances locales. Cette question préoccupe particulièrement certaines populations amérindiennes et aborigènes australiennes qui ne souhaitent peut-être pas participer à la recherche génomique en raison de leurs croyances culturelles. Certaines populations autochtones se méfient également de la recherche en génomique en raison de craintes d'exploitation. Il existe des préoccupations légitimes quant à la commercialisation des informations obtenues à partir d’études sur les populations autochtones. Cependant, cette préoccupation doit être contrebalancée par la nécessité importante de développer des traitements qui bénéficieront à toutes les populations, et pas seulement à celles des pays développés. Ainsi, un dialogue entre les chercheurs et les communautés autochtones est nécessaire pour garantir le partage des bénéfices. Il est essentiel d’inclure divers peuples dans les études génomiques afin de comprendre l’impact phénotypique de toute la gamme des variations génétiques humaines et de garantir que tous les peuples bénéficient de ces connaissances.