Fondements évolutionnistes de la médecine moléculaire

Abstract

L’évolution a longtemps servi de base à la génétique des populations, mais de nombreuses avancées majeures de la biologie évolutionniste du XXe siècle ne sont appliquées qu’aujourd’hui en médecine moléculaire. Elles comprennent la distinction entre explications immédiates et évolutionnistes, la sélection de parentèle, les modèles évolutionnistes de coopération et de nouvelles stratégies pour retracer les phylogénies et identifier les signaux de sélection. Les avancées récentes de la génomique transforment encore davantage la biologie évolutionniste et créent encore plus d’opportunités de progrès à l’interface de l’évolution avec la génétique, la médecine et la santé publique. Cet article passe en revue 15 principes évolutionnistes et leurs applications en médecine moléculaire dans l’espoir que les lecteurs les utiliseront, ainsi que d’autres, pour accélérer le développement de la médecine moléculaire évolutionniste.

Mots clés : évolution, biologie, génétique, médecine darwinienne, médecine évolutionniste

 

DE LA MÉDECINE ÉVOLUTIONNISTE À LA MÉDECINE MOLÉCULAIRE ÉVOLUTIONNISTE

L’importance médicale de certains principes et méthodes évolutionnistes est reconnue depuis longtemps. On peut citer comme exemples la génétique des populations, les méthodes de traçage des phylogénies et les explications de la résistance aux antibiotiques. Ce n’est qu’à la fin du XXe siècle, cependant, que les principes évolutionnistes ont été appliqués systématiquement pour tenter de comprendre pourquoi les corps ont des caractéristiques qui les rendent vulnérables aux maladies. De nombreuses caractéristiques, comme le néphron et la valve mitrale, semblent avoir été conçues de manière exquise. D’autres semblent au mieux avoir été bricolées. Parmi les exemples humains, on peut citer l’étroitesse du canal génital, une architecture dorsale notoirement sujette aux défaillances et un vaste arsenal de réponses protectrices mais aversives, comme la douleur, l’anxiété, la fièvre et l’inflammation, qui semblent souvent s’exprimer de manière excessive.

Les traits qui rendent le corps vulnérable aux maladies ont généralement été attribués aux mutations et aux limites de la sélection naturelle. La sélection naturelle tend à rendre les traits mieux adaptés à leurs fonctions, il était donc difficile de voir comment elle pourrait aider à expliquer la maladie. En effet, les maladies ne sont pas des adaptations et elles ne sont pas façonnées par la sélection. Cependant, les traits qui rendent le corps vulnérable aux maladies sont façonnés par la sélection et ils ont des explications évolutionnistes.

Ce léger déplacement de la question, de l'explication des maladies à l'explication des traits qui rendent le corps vulnérable aux maladies, a inspiré les débuts de la médecine darwinienne (évolutionniste) [ 1 , 2 ]. Elle est rapidement devenue un domaine solide qui s'est étendu bien au-delà de son objectif initial pour inclure des analyses de l'évolution somatique dans des lignées de cellules cancéreuses, la dynamique sophistiquée de la coévolution hôte-pathogène et l'utilisation de méthodes phylogénétiques pour retracer l'histoire évolutionniste des gènes, des pathogènes et des populations humaines [ 3 , 4 ].

La médecine évolutionniste n'est pas une méthode de pratique et ne s'oppose pas à la médecine ordinaire. C'est, comme la médecine génétique, une discipline qui applique les principes d'une science fondamentale aux problèmes de la médecine et de la santé publique. Des traitements complets de la médecine évolutionniste sont disponibles, dont beaucoup abordent la génétique médicale [ 5 – 7 ]. Plusieurs livres donnent un aperçu de la génétique évolutionniste [ 8 – 10 ], et au moins un article décrit comment ils peuvent être utilisés pour mieux comprendre la maladie [ 11 ]. Quelques articles intègrent de nombreux principes évolutionnistes pour offrir un traitement complet d'un sujet, comme l'analyse de Douglas Wallace sur l'évolution des mitochondries et les compromis qui expliquent leur rôle dans la maladie [ 12 ]. Barton Childs devrait être reconnu comme un pionnier de la médecine moléculaire évolutionniste [ 13 , 14 ].

La génétique médicale reconnaît depuis longtemps la nécessité d’explications évolutionnistes en termes de mécanismes évolutifs fondamentaux que sont la mutation, la sélection naturelle, la dérive génétique et le flux génétique [ 15 ]. Cependant, elle ne reconnaît que maintenant le monde de complexité caché dans l’expression « sélection naturelle ». Si seulement c’était aussi simple que des gènes produisant des protéines qui produisent des phénotypes avec un succès reproductif plus ou moins élevé ! Une explication évolutionniste complète des gènes impliqués dans la maladie nécessite de prendre en compte des principes évolutionnistes tels que la sélection de parentèle, les niveaux de sélection, la distorsion de ségrégation et la pléiotropie antagoniste [ 8 , 9 , 11 , 16 ].

L’exploration systématique des applications évolutionnistes en médecine moléculaire n’en est cependant qu’à ses débuts. Pour encourager l’exploration de ce nouveau territoire, nous passons en revue 15 principes évolutionnistes et leurs implications pour la médecine moléculaire. Les principes ci-dessous ne sont en aucun cas exhaustifs ; ils illustrent seulement quelques-unes des façons dont les approches évolutionnistes peuvent faire progresser la compréhension génétique des maladies. La liste est destinée à stimuler la curiosité et les efforts qui feront progresser la synthèse continue de la biologie évolutionniste et de la médecine moléculaire.

 

1. Les traits biologiques nécessitent des explications à la fois immédiates et lointaines

Comme l’ont souligné il y a plusieurs décennies Tinbergen (1963) et Mayr (1982), une compréhension complète d’un trait nécessite de comprendre à la fois son fonctionnement (une explication « immédiate » du mécanisme) et le processus par lequel il a évolué (une explication évolutionniste ou « ultime » de son histoire et de sa signification adaptative). Ainsi, comprendre chaque détail physique d’un trait et de son développement ne fournit qu’une partie d’une explication biologique complète. L’autre moitié, évolutionniste, d’une explication complète prend en compte le moment où le trait est apparu pour la première fois, les forces évolutionnistes qui l’ont probablement maintenu dans la population, ses fonctions qui ont augmenté le succès reproductif dans le passé, et comment il influence éventuellement la fitness dans les populations actuelles. Ces analyses peuvent être subtiles ; les fonctions changent au fil du temps, des traits autrefois fonctionnels peuvent devenir non fonctionnels, et des traits initialement non fonctionnels peuvent acquérir une fonction plus tard.

Prenons l’exemple des sourcils. Connaître tous les détails de leur forme, de leur couleur, de leur épaisseur, de leur composition chimique, de leur développement, de leur base génétique et d’autres attributs ne fournit qu’une explication approximative. Nous devons également savoir comment les effets des sourcils sur la fitness ont influencé la façon dont ils sont devenus ce qu’ils sont. Par exemple, il semble probable que les sourcils confèrent un avantage sélectif en empêchant la sueur de pénétrer dans les yeux ; leur forme correspond parfaitement à leur fonction, et les acteurs qui se rasent les sourcils mènent l’équivalent d’une expérience d’extirpation ou d’élimination – une expérience qui les laisse souvent lutter pour voir à travers des yeux qui piquent à cause de la sueur. Comme de nombreuses structures biologiques, les sourcils ont de multiples fonctions ; dans ce cas, la signalisation sociale. Une étude comparative appropriée décrirait la variabilité de la forme des sourcils parmi les populations de personnes vivant dans des environnements différents, et la distribution des caractéristiques semblables aux sourcils parmi les primates non humains et d’autres mammifères. Nous pourrions également nous intéresser à savoir si les sourcils représentent une rétention sélective d’une pilosité faciale auparavant plus étendue, ou s’ils ont évolué secondairement après une période pendant laquelle nos ancêtres n’avaient pas de sourcils. Cet exemple apparemment simple illustre les nombreuses questions qui se posent.

La nécessité de prendre en compte à la fois les explications immédiates et lointaines s’applique également aux traits plus complexes, tels que ceux qui ne s’expriment de manière facultative que dans des situations où ils sont utiles. Par exemple, la capacité de tousser nécessite une explication immédiate – comment les corps étrangers dans l’arbre respiratoire sont détectés, comment le signal est transmis au centre de la toux dans la moelle et comment les signaux de la moelle activent le nerf phrénique et les muscles de la poitrine. Il faut également une explication évolutionniste de la façon dont les variations de ces mécanismes influencent la capacité à faire face à des défis spécifiques – en termes familiers, à quoi sert la toux. Bien sûr, la toux n’est pas propre aux humains – ce qui soulève la question de savoir quand elle a commencé à évoluer, dans quelle mesure elle est largement répandue et quels autres traits remplissent des fonctions similaires chez d’autres espèces.

L’histoire évolutionniste des sourcils est principalement d’intérêt académique, et les médecins savent déjà à quoi sert la toux, mais cette approche générale a des implications importantes pour l’amélioration de la santé humaine [ 17 ]. La recherche d’explications à la fois immédiates et lointaines est essentielle pour comprendre pleinement des questions telles que la raison pour laquelle l’appendice persiste, pourquoi les cellules reproductrices sont particulièrement sujettes au cancer, pourquoi la dépression majeure est si répandue et pourquoi les maladies auto-immunes augmentent aujourd’hui de manière exponentielle.

 

2. Les traits qui rendent le corps vulnérable aux maladies ont des explications évolutionnistes

La plupart des recherches médicales visent à comprendre pourquoi certaines personnes tombent malades et d’autres non. Elles cherchent à comprendre les mécanismes du corps et pourquoi ces mécanismes diffèrent selon les individus. Il est toutefois tout aussi important de comprendre pourquoi tous les membres d’une espèce sont identiques d’une manière qui les rend vulnérables aux maladies. Prendre ces questions au sérieux et tester d’autres explications possibles est l’un des objectifs de la médecine évolutionniste [ 18 ] [ 1 , 19 ]. Pourquoi tous les humains ont-ils un appendice qui peut s’infecter, un œsophage qui croise la trachée et qui les rend vulnérables à l’étouffement, un canal génital trop étroit pour accoucher en toute sécurité, une colonne vertébrale sujette à des défaillances et des cellules qui se divisent parfois de manière incontrôlable ? Ce sont des questions évolutionnistes dont les réponses nécessitent de retracer les phylogénies et de reconstituer les forces de l’évolution – mutation, sélection, dérive et migration – qui expliquent les traits responsables [ 1 , 18 ].

Les explications évolutionnistes potentielles peuvent être organisées en six grandes catégories. Elles sont énumérées ci-dessous et résumées dans les paragraphes suivants.

Explications évolutionnistes possibles pour les traits qui rendent le corps vulnérable aux maladies.

1. Les contraintessur ce que la sélection naturelle peut faire, par exemple, parce que des mutations se produisent, la maladie génétique est inévitable. Des révisions majeures de la conception sont impossibles, donc les problèmes de colonne vertébrale persisteront
2. L'inadéquationavec des environnements en évolution rapide, par exemple l'athérosclérose, les allergies et la toxicomanie, constituent de nouveaux problèmes
3. Coévolutionavec des agents pathogènes à évolution rapide, par exemple l'incapacité à développer une immunité parfaite. Et les coûts des réponses immunitaires
4. Des compromisqui rendent chaque trait sous-optimal, par exemple des os plus forts seraient lourds, des réponses immunitaires plus fortes endommageraient les tissus
5. Sélection pour le succès reproductif au détriment de la santé, par exemple les hommes meurent en moyenne 7 ans plus tôt que les femmes
6. Capacités défensiveset leurs coûts spécifiques, par exemple fièvre, douleur, toux, anxiété

 

1. Contraintes sur ce que la sélection peut faire

Certains troubles résultent de mutations et de dérives génétiques. Par exemple, la forte prévalence de la surdité héréditaire à Martha's Vineyard s'explique par des mutations, des effets fondateurs et des dérives génétiques. Existe-t-il des allèles délétères que nous partageons tous et qui ont dérivé vers la fixation ? Très probablement oui, mais le manque de variation rend leur reconnaissance difficile. [Peut-être que des études comparatives entre espèces révéleraient une telle variation.]

En se concentrant sur les mutations et les maladies mendéliennes, on détourne l’attention d’autres limitations des systèmes naturels qui ne s’appliquent pas aux systèmes créés par l’ingénierie. Par exemple, des machines sous-optimales peuvent être repensées de toutes pièces, mais les organismes dépendent du chemin déjà parcouru ; les changements ne font que modifier les traits précurseurs. Les changements dans les relations anatomiques fondamentales qui nécessiteraient des générations d’individus mal fonctionnels ne sont plus possibles, aussi bénéfiques soient-ils. Par exemple, l’œil des vertébrés possède un angle mort où les vaisseaux et les nerfs pénètrent dans le globe oculaire, et une rétine qui peut se détacher. Les céphalopodes ont des nerfs et des vaisseaux qui pénètrent dans le globe oculaire là où ils sont nécessaires, il n’y a donc pas d’angle mort et aucune possibilité de décollement de la rétine [ 15 ]. Cependant, le chemin vers l’œil des vertébrés est une voie à sens unique qui ne peut pas être retracée pour rendre nos yeux comme ceux des céphalopodes. La mutation et la dépendance au chemin parcouru imposent d’importantes contraintes à la sélection naturelle, mais il existe cinq autres raisons possibles à la vulnérabilité aux maladies. La plus importante est l’inadéquation.

 

1. Inadéquation environnementale

La sélection naturelle est trop lente pour adapter de manière fiable les populations aux changements rapides de l’environnement résultant des migrations, des avancées technologiques et même des changements climatiques. La plupart des individus présentent donc des caractéristiques inadaptées aux environnements modernes. L’alimentation, l’hygiène et les addictions en sont des exemples. Ces maladies non transmissibles sont en passe de devenir épidémiques, même dans les pays à faible revenu.

Les préférences pour les graisses, le sel et le sucre étaient utiles il y a quelques milliers d'années, mais les effets sur la santé dans les environnements modernes se manifestent dans les services d'hospitalisation des pays développés : obésité, athérosclérose, hypertension et leurs complications sont épidémiques [ 20 ]. Nous savons tous ce que nous devons manger pour rester en bonne santé, mais les aliments gras sucrés et salés ont toujours bon goût et se vendent bien.

Les mesures sanitaires modernes sauvent des millions de vies, mais elles permettent également d’éviter l’exposition aux micro-organismes et aux vers qui vivent dans les intestins de nos ancêtres depuis des millions d’années [ 21 ]. L’absence de ces « vieux amis », des organismes avec lesquels nous avons évolué, semble expliquer une grande partie des maladies auto-immunes [ 22 ]. Les rémissions de la maladie de Crohn après administration de vers de porc offrent un espoir alléchant de trouver des moyens de minimiser les maladies auto-immunes [ 23 ]. De même, l’absence de progression de la sclérose en plaques chez les patients qui ont des helminthes dans leurs intestins donne l’espoir de comprendre pourquoi les maladies auto-immunes sont devenues beaucoup plus courantes au cours des dernières décennies [ 24 ]. D’autres solutions que l’administration d’œufs de vers semblent probables. Par exemple, le remède à base de plantes chinoises appelé Chang Shan, issu d’un type d’hortensia qui pousse au Tibet et au Népal, contient un composé actif, l’halofuginone, qui bloque l’action des cellules Th17 impliquées dans les maladies auto-immunes [ 25 ].

L'alcoolisme et d'autres addictions sont également des maladies qui résultent de l'inadéquation de notre corps avec notre environnement moderne. La sélection naturelle a façonné les mécanismes de régulation du comportement par l'intermédiaire des produits chimiques, mais il y a eu peu de sélection pour la résistance à l'abus de drogues parce que les drogues pures n'étaient pas disponibles de manière fiable. De graves problèmes d'abus d'alcool et de drogues sont apparus après l'agriculture et, plus récemment, avec l'essor de nouvelles technologies de fabrication, de purification, de transport et d'administration des médicaments [ 26 ].

L’athérosclérose, l’obésité et la maladie de Crohn sont des maladies hautement héréditaires ; plus de la moitié de la variation de la vulnérabilité peut être attribuée à la variation génétique. Cela implique-t-il que des gènes défectueux sont à l’origine de ces maladies ? Non, bien au contraire. Cela peut plutôt impliquer que les allèles responsables étaient presque neutres dans les environnements ancestraux, avec des effets délétères apparaissant seulement quand ils ont commencé à interagir avec les environnements modernes. De tels allèles ont été qualifiés de « bizarreries » pour éviter de les considérer comme anormaux [ 1 ]. Weiss a poussé cette ligne de pensée plus loin, en notant que la plupart des maladies courantes hautement héréditaires qui diminuent la fitness sont causées principalement par de nouveaux facteurs environnementaux qui révèlent une variation génétique phénotypique qui avait peu d’effet négatif sur la fitness dans les générations précédentes [ 27 ]. Il est fréquent et grave de mal comprendre ce point simple. Par exemple, certains interprètent les données démontrant une forte hérédité de l’anorexie mentale [ 28 ] comme impliquant que l’anorexie est « une maladie génétique ». Si tel est le cas, il s’agit d’une maladie qui n’est apparue qu’au cours des dernières décennies, et uniquement dans les pays développés. Les scientifiques savent désormais qu’il ne faut pas parler de nature ou de culture, et la plupart savent que les effets des gènes ne se manifestent qu’en interaction avec des environnements spécifiques, mais la pensée non évolutionniste sur la génétique médicale reste répandue.

Le fardeau des maladies résultant de l’inadéquation de notre corps avec l’environnement moderne ne signifie pas que les gens étaient globalement en meilleure santé à l’âge de pierre, ni qu’il faille revenir à un mode de vie ancestral. Néanmoins, la majorité des maladies chroniques dans les populations modernes proviennent de l’inadéquation entre notre corps et l’environnement moderne [ 29 ].

 

1. Coévolution avec des micro-organismes à évolution rapide

Les maladies infectieuses exercent une forte force de sélection, mais nous restons vulnérables aux infections. Cela n’est pas surprenant : les microbes évoluent beaucoup plus vite que nous. Ils peuvent créer une nouvelle génération en quelques heures ; notre temps de génération est 40 000 fois plus long. De plus, les micro-organismes peuvent échanger du matériel génétique entre des lignées éloignées. La plupart de nos propres variations génétiques proviennent de sources beaucoup plus limitées d’hérédité et de mutations. Il existe une exception, mais elle n’accélère pas beaucoup notre adaptation : jusqu’à 15 % de notre génome est constitué de séquences virales incorporées. Environ 5 % de notre génome est composé de séquences rétrovirales endogènes [ 30 ] ; les chercheurs cherchent actuellement à savoir si de telles séquences sont activées dans les lymphomes, les cancers du sein et peut-être les mélanomes [ 31 ].

En fin de compte, nous ne serons jamais capables d’évoluer suffisamment vite pour distancer des microbes qui évoluent si rapidement. Le système immunitaire adaptatif, avec sa capacité à réagir rapidement à une grande variété de menaces, a joué un rôle clé dans la création d’organismes complexes à longue durée de vie. L’efficacité de notre système immunitaire dépend de la sélection somatique qui amplifie rapidement le nombre de cellules capables d’attaquer un pathogène spécifique, et de la mémoire immunitaire associée qui protège contre la réinfection et rend les vaccins efficaces.

De nombreux coûts de l'infection sont indirects ; les mécanismes de défense contre l'infection sont coûteux et ont tendance à mal fonctionner, ce qui nuit à la santé [ 32 ]. Les maladies auto-immunes ne sont que le sommet de l'iceberg. Par exemple, la capacité à provoquer une inflammation est essentielle, mais son effet secondaire inévitable, qui est d'endommager les tissus normaux, contribue à de nombreux problèmes, notamment le vieillissement, le cancer et l'athérosclérose [ 33 , 34 ].

 

1. Compromis

Aucun trait n’est parfait. Les changements qui améliorent un trait en aggravent généralement d’autres. Par exemple, la réduction des réponses immunitaires pourrait ralentir le vieillissement, mais elle augmenterait également la vulnérabilité aux infections. Renforcer les os réduirait les fractures, mais diminuerait également la mobilité et augmenterait les besoins en calcium. Il serait merveilleux d’avoir une vue d’aigle, capable de détecter une souris à 100 mètres de distance, mais cela vaudrait-il le coup de réduire la vision des couleurs et la vision périphérique ? La prise en compte systématique des compromis qui façonnent chaque trait corporel est l’un des principaux avantages d’une vision évolutionniste du corps, en particulier pour les investissements dans la reproduction et d’autres traits du cycle de vie [ 35 – 37 ]. Ces considérations s’appliquent aussi bien aux gènes qu’aux traits.

 

1. Le succès de la reproduction au détriment de la santé

Un compromis particulier mérite d’être mentionné. Un allèle qui augmente le succès net de reproduction se propagera, même s’il nuit à la santé et à la longévité. Cela est illustré par la durée de vie plus courte des mâles par rapport aux femelles dans les espèces où les mâles se livrent une concurrence acharnée pour trouver des partenaires. L’investissement dans la capacité de compétition confère des avantages en termes de fitness aux mâles qui y investissent relativement plus, et moins dans la capacité à réparer les tissus. Le résultat, pour les jeunes hommes des sociétés modernes, est un taux de mortalité trois fois plus élevé que celui des femmes, et une espérance de vie en moyenne sept ans plus courte [ 38 ]. Les hommes rivalisent efficacement, mais au prix d’une vie plus courte. Dans les environnements ancestraux, les taux de mortalité des deux sexes étaient plus proches de l’égalité parce que les taux de mortalité générale étaient plus élevés pour tous et les risques de la maternité beaucoup plus élevés. La réduction de ces causes générales de mortalité et de mortalité liée à la maternité a mis en évidence des différences considérables entre les sexes qui illustrent comment la sélection façonne les organismes en fonction du succès de reproduction, plus que de la santé [ 39 ].

Les traits qui nuisent à la santé mais augmentent le succès reproductif sont-ils anormaux ? Hélas, ils sont normaux. Ne posent-ils des problèmes qu’aux hommes ? Cela semble également peu probable. Les femmes doivent également avoir des traits qui augmentent le succès reproductif au prix d’une diminution de la santé et de la longévité, mais il est difficile de les reconnaître sans comparaison à un groupe qui n’en a pas.

 

1. Les défenses et leurs frais spéciaux

La plupart des symptômes désagréables qui amènent les gens à consulter leur médecin ne sont pas des manifestations directes d’anomalies corporelles, mais des défenses façonnées par la sélection naturelle. On peut citer comme exemples la fièvre, la toux, la douleur, les vomissements, la diarrhée, la fatigue et l’anxiété. La nature aversive de ces réponses est utile dans la mesure où elle peut aider à fuir les dangers maintenant et à les éviter dans le futur. Malheureusement, de telles réponses semblent souvent excessives, même lorsque les systèmes de régulation sont normaux. Cela est dû au « principe du détecteur de fumée » [ 40 ]. Tout comme nous tolérons les fausses alarmes des détecteurs de fumée pour garantir une alerte précoce à chaque incendie, les défenses du corps semblent s’exprimer à la moindre provocation, provoquant une énorme souffrance globale. La médecine moderne utilise des médicaments pour bloquer la douleur, la fièvre, les nausées et les vomissements. De telles interventions sont l’un des bienfaits de la vie dans les sociétés technologiques modernes. Ce n’est que maintenant, cependant, que la médecine comprend comment la régulation des défenses peut guider les décisions d’utilisation de tels agents afin qu’ils soient utilisés pour bloquer les symptômes uniquement dans les situations où ils [les symptômes – et non les agents médicamenteux] ne sont pas nécessaires. Le principe du détecteur de fumée aide également à expliquer pourquoi nous sommes si vulnérables à la douleur chronique, à la dépression clinique et à d’autres manifestations de défenses dérégulées.

Les individus varient considérablement dans la réactivité de leurs systèmes défensifs. Certaines personnes ressentent de la fièvre, des douleurs, de la toux ou de l’anxiété à la moindre provocation, tandis que d’autres ressentent rarement de tels symptômes, même lorsqu’ils seraient utiles. Quel est le niveau de réactivité optimal ? Cela dépend de l’environnement, il n’est donc pas surprenant que la sélection ait façonné certains mécanismes pour en ajuster l’expression. Par exemple, la réactivité des systèmes de stress semble être ajustée par un mécanisme de plasticité développementale qui ajuste la réponse au stress en fonction du degré de défis environnementaux [ 41 , 42 ]. Dans les environnements sûrs modernes, la plupart de ces réponses auront tendance à être excessives, ce qui donne un avantage aux individus qui ont des réponses réduites. Cependant, ceux qui ont des réponses vigoureuses ont également des avantages dans les environnements modernes ; ils peuvent prendre des médicaments pour bloquer les réponses inutiles. Les médecins qui comprennent ces principes évolutionnistes sont capables d’utiliser leurs connaissances sur l’utilité des réponses de défense et le principe du détecteur de fumée pour individualiser les décisions cliniques sur le moment où bloquer les défenses.

 

Les six types d’explications (a à f) ci-dessus doivent souvent être combinés pour offrir une explication complète de notre vulnérabilité aux maladies. Tenter de trouver une explication unique est une erreur. Par exemple, les difficultés liées à l’accouchement proviennent de compromis, de la dépendance au chemin déjà parcouru et d’aspects de l’environnement moderne qui font grossir les bébés. La recherche de telles explications n’est qu’un domaine de travail de la médecine évolutionniste, mais elle contribue à fournir un cadre pour organiser notre compréhension des maladies.

 

3. Tester les hypothèses évolutionnistes sur les maladies peut être difficile

Les questions liées à l’évolution sont déjà au cœur de la génétique et de la médecine. Par exemple, les études de knock-out génétique testent les hypothèses évolutionnistes sur la signification adaptative de gènes spécifiques. Elles ne sont qu’une variante de la méthode ancestrale d’étude de la signification adaptative en physiologie, qui consiste à extirper des organes pour voir ce qui ne va pas. Ces méthodes ne sont pas toujours possibles et, même lorsqu’elles le sont, elles ne permettent souvent pas de tirer une conclusion définitive sur toutes les fonctions possibles d’un trait.

Plusieurs autres méthodes sont utiles, mais elles sont peu connues de nombreux scientifiques [ 43 ]. La méthode comparative offre souvent les preuves les plus solides. Les prédictions quantitatives sur un trait sont utiles et l'évaluation de la structure d'un trait à la lumière de sa fonction et de ses précurseurs dans d'autres organismes est souvent essentielle. Utiliser des combinaisons de ces méthodes et synthétiser leurs conclusions est un travail difficile, même pour ceux qui comprennent bien la méthode. Plusieurs tendances cognitives humaines sont souvent source de confusion.

Le plus problématique est la tendance à traiter les maladies comme s’il s’agissait de « traits façonnés par la sélection ». Cela donne lieu à des propositions farfelues concernant les bienfaits de maladies telles que le daltonisme et la schizophrénie. Les maladies n’ont pas été façonnées pour augmenter la fitness, c’est donc une erreur de tenter de les expliquer comme s’il s’agissait d’adaptations [ 44 ]. Un objet d’explication plus approprié serait « les traits qui augmentent la vulnérabilité à la maladie ».

Un deuxième problème cognitif est la tendance à rechercher un seul facteur explicatif. Le plus souvent, la vulnérabilité résulte de plusieurs facteurs. Par exemple, l'athérosclérose résulte d'une inadéquation avec l'environnement moderne, mais des compromis sont également en jeu, notamment les avantages de vaisseaux plus étroits et des capacités d'inflammation qui empêchent les agents pathogènes de traverser l'endothélium [ 45 ].

Ces problèmes ne sont pas insolubles, ils constituent simplement des difficultés qui surgissent lorsque les scientifiques s’attaquent à de nouvelles catégories de questions. Une approche systématique de la formulation et de la vérification des hypothèses évolutionnistes sur les maladies peut contribuer à éviter de nombreuses erreurs [ 44 ], mais les conseils généraux ne remplacent pas une collaboration étroite entre biologistes évolutionnistes et chercheurs en médecine et en génétique.

 

4. La sélection est faible aux niveaux supérieurs au gène et à l'individu

En 1966, George Williams a publié son ouvrage Adaptation and Natural Selection [ 46 ], qui a changé la façon dont les biologistes envisagent les niveaux auxquels la sélection naturelle opère. Avant 1966, la sélection de groupe naïve était largement acceptée ; de nombreux biologistes pensaient que les gènes nuisibles au succès reproductif individuel pouvaient néanmoins être sélectionnés s'ils bénéficiaient au groupe ou à l'espèce. Il semblait plausible de penser que les gènes incitant les lemmings à sauter dans les fjords pouvaient se propager s'ils bénéficiaient à l'espèce. À quelques exceptions près, Williams a montré que de telles hypothèses étaient incorrectes. Richard Dawkins a fait passer le message plus largement [ 47 ]. Même s'ils bénéficient au groupe ou à l'espèce, les allèles associés à une diminution du succès reproductif individuel seront généralement remplacés par des allèles d'individus qui investissent dans la reproduction au lieu de bénéficier au groupe.

Comme cette découverte n’a pas encore fait son chemin dans la médecine, les généticiens médicaux adoptent parfois des idées que les biologistes évolutionnistes trouvent aujourd’hui peu plausibles. Par exemple, si la réduction de la reproduction dans des conditions de surpopulation peut être bénéfique pour une espèce [ 48 ], elle ne bénéficierait pas aux individus, de sorte que les allèles correspondant à un tel trait seraient contre-sélectionnés. De même, si des mutations peuvent accélérer l’évolution d’une espèce en nuisant à la santé des individus, les allèles qui en augmentent les taux de mutation sont contre-sélectionnés. L’idée selon laquelle la sélection détermine un taux optimal de mutation qui profite à l’espèce humaine est incorrecte. Il est beaucoup plus plausible que des mécanismes répondent aux menaces en augmentant la recombinaison, augmentant ainsi la variation sans corrompre le code [ 49 ].

Les allèles qui prédisposent à une maladie comme la maniaco-dépression auraient-ils pu être préservés parce que les groupes de maniaco-dépressifs en bénéficieraient d’une manière ou d’une autre ? Non, les allèles ne persistent que si les avantages en termes de fitness reviennent aux individus qui les possèdent, ou à leurs proches qui partagent les mêmes allèles identiques par descendance. Que se passerait-il si les individus qui ont des allèles qui prédisposent à la maniaco-dépression avaient plus de descendants que les autres ? Alors les allèles se fixeraient probablement, bien qu’ils soient à l’origine d’une maladie. Est-il utile d’indiquer combien de temps cela prendrait pour un avantage de fitness crédible, comme 1 % ?  On ne peut s’empêcher de se demander s’il existe dans notre génome des allèles, invisibles parce que nous les avons tous, qui prédisposent aux maladies, mais persistent parce qu’ils augmentent le succès de reproduction. Peut-être qu’un chercheur découvrira un moyen d’identifier ces « allèles pathogènes favorisant la reproduction ».

La plupart des références à la sélection de groupe en médecine résultent d'un manque d'exposition à la pensée évolutionniste moderne et de la confusion qui entoure cette question complexe [ 50 ]. Cependant, la réflexion sur les niveaux de sélection s'avère productive dans certains domaines, comme pour les bactéries qui contribuent à un biofilm réduisant leur reproduction directe [ 51 , 52 ]. (Le biofilm élargit-il la niche écologique dans laquelle les bactéries peuvent se développer).

Ces applications utiles de la théorie de la sélection multiniveau et d’autres [ 53 ] ne doivent pas nous détourner du point principal selon lequel la sélection fonctionne principalement au niveau du gène et de l’individu.

 

5. La sélection de parentèle est importante

De nombreux généticiens et médecins pensent que la sélection ne peut pas agir après la fin de la reproduction. Cependant, la moitié des allèles d'un individu sont identiques à ceux des parents, des enfants et des frères et sœurs. Par conséquent, les allèles qui diminuent la fitness individuelle peuvent néanmoins être sélectionnés s'ils augmentent la fitness des parents au premier degré au moins deux fois plus qu'ils ne diminuent le succès reproducteur individuel direct. C'est la règle de sélection de parenté de Hamilton, l'une des grandes avancées de la biologie évolutionniste du XXe siècle [ 54 ] . Elle a révolutionné l'étude du comportement [ 55 , 56 ]. Les chiens de prairie qui avertissent les autres de la présence d'un coyote en chasse sont probablement des femelles avec des petits. Les groupes de tétras mâles qui coopèrent pour courtiser les femelles sont généralement des frères. Les humains sont excessivement affectueux et protecteurs envers leur propre progéniture, par rapport à celle des non apparentés [ 57 ]. Malgré ces applications répandues, le principe de sélection de parentèle n'a pas encore été pleinement intégré à la génétique et à la médecine.

La sélection de parentèle peut aider à expliquer des phénomènes cliniquement pertinents tels que la ménopause et la survie après la ménopause [ 58 ]. Beaucoup pensent que la reproduction cesse inévitablement à un âge avancé pour toutes les espèces, mais cela n'est vrai que pour les humains et quelques autres espèces, la plupart d'entre elles profondément sociales. George Williams a proposé, en 1957, que l'arrêt de la reproduction individuelle pourrait donner un avantage sélectif en permettant un investissement accru dans la progéniture existante (dont la moitié des gènes sont identiques à ceux de la mère) au lieu de prendre le risque d'avoir plus de progéniture, ce qui pourrait menacer le bien-être de la progéniture existante [ 59 ]. Bien qu'un consensus reste difficile à atteindre, cette idée a depuis suscité une réflexion et des recherches riches [ 60 ].

 

6. Les conflits au niveau génétique peuvent être importants pour comprendre la maladie

Les organismes multicellulaires ne peuvent exister que parce que leurs cellules coopèrent, souvent au prix de leurs efforts, par exemple en mettant leur lignée somatique dans une impasse évolutionniste, ou par le sacrifice ultime de l'apoptose. Une coopération aussi extraordinaire n'est possible que parce que les cellules d'un individu contiennent chacune le même code ADN et que la lignée germinale est séparée de la lignée somatique des cellules. Une séquence d'ADN ne peut pratiquement rien faire pour accroître sa propre représentation dans les générations futures, si ce n'est rendre le phénotype aussi bon que possible.

Bien entendu, les allèles ne prennent pas réellement la décision de coopérer ou non, mais la sélection a façonné des mécanismes permettant d’éliminer les allèles qui font avancer leurs propres « intérêts » aux dépens de l’individu [ 61 ]. Ces mécanismes sont remarquablement efficaces. Les plus importants sont la méiose et l’isolement de la lignée germinale des cellules somatiques. Il serait plus efficace de permettre à plusieurs cellules de se transmettre ensemble pour créer de nouveaux individus, mais à la place, un mécanisme complexe a évolué pour réduire une cellule à une seule copie du génome, qui se combine, dans les organismes sexués, avec une autre copie unique pour donner naissance au nouvel individu diploïde. Pourquoi ? Parce que si plusieurs copies pouvaient être transmises, la compétition entre elles se ferait aux dépens de l’individu.

Quelques exemples d'allèles ayant échappé à ces mécanismes de contrôle ont été étudiés [ 61 ]. Une souris mâle hétérozygote avec un allèle t au locus T transmettra cet allèle à environ 90 % de sa progéniture, mais les descendants homozygotes pour l'allèle t sont stériles. L'allèle déformateur de ségrégation chez la drosophile est similaire. De tels exemples sont, heureusement, rares. La recombinaison peut aider à expliquer pourquoi ils sont rares. Dans la plupart de ces cas, deux loci liés interagissent ; l'un est un locus tueur qui perturbe tous les gamètes qui n'ont pas le locus protecteur lié. Le croisement sépare ces loci, protégeant ainsi les organismes des allèles super égoïstes [ 62 ], bien qu'il puisse également s'agir d'un épiphénomène de réparation de l'ADN [ 63 ].

Les phénomènes apparentés ont une importance médicale plus large. Les intérêts des génomes maternel et paternel diffèrent. Bien sûr, les génomes n'ont pas réellement d'intérêts, mais les considérer comme des agents maximisant leur propre transmission aux générations futures peut aider à illustrer des phénomènes autrement difficiles à décrire. Par exemple, dans une espèce à reproduction sexuée, il est dans l'intérêt des femelles de conserver des réserves caloriques pendant la grossesse pour leur survie et leur reproduction futures, tandis que les intérêts des génomes paternels sont favorisés par l'exploitation d'une plus grande partie des ressources de la femelle maintenant pour produire une progéniture plus grande qui porte les gènes paternels.

Haig a suggéré que cette compétition pourrait expliquer un modèle par ailleurs particulier d’empreinte génomique, dans lequel le gène IGF-2 – qui augmente la taille de la progéniture – voit son expression inhibée par la méthylation à ce locus lorsqu’il provient de la lignée maternelle, tandis que le gène récepteur IGF-2 – qui produit une protéine qui dégrade l’IGF-2 – rendant ainsi la progéniture plus petite – est imprimé s’il provient de la lignée paternelle. Le résultat – expression uniquement de la copie paternelle de l’IGF-2 et uniquement de la copie maternelle de l’IGF2R – donne une progéniture de taille normale. L’échec de l’empreinte à l’un ou l’autre locus donne une progéniture anormalement grande ou petite. Il est difficile de démontrer de manière concluante que ce système a été façonné par les intérêts divergents des génomes maternel et paternel, mais il illustre l’utilité heuristique de la théorie évolutionniste moderne [ 64 – 66 ].

Les effets épigénétiques liés au conflit génomique ont également une pertinence médicale considérable [ 65 , 67 ]. Par exemple, le groupe de gènes imprimés en 15q11–12 est associé aux syndromes de Prader–Willi/Angelman, et les anomalies d'empreinte au groupe en 11p15, qui comprend l'IGF2, sont associées au syndrome de Beckwith-Wiedemann. L'augmentation des taux de ces troubles chez les enfants conçus par des technologies de reproduction artificielle a suscité des inquiétudes qui sont confirmées par des profils de méthylation anormaux au niveau de l'IGF2 chez les enfants conçus in vitro [ 68 ]. Dans ce domaine de recherche actif, les approches évolutionnistes sont utiles pour comprendre les origines des mécanismes qui impriment différemment les loci dans les spermatozoïdes et les ovules, et les troubles qui découlent d'anomalies épigénétiques associées.

 

7. La pléiotropie est la règle, pas l’exception

Il est bien connu qu'un gène peut avoir de multiples effets. De plus, il est désormais reconnu que la plupart des gènes ont de multiples transcriptions, en raison de l'épissage alternatif, et donc des isoformes d'épissage correspondantes des protéines codées. Certaines de ces variantes protéiques du même gène ont des fonctions très différentes, telles que la pro-apoptose et l'anti-apoptose, et il a été démontré qu'elles étaient exprimées différemment dans des cancers spécifiques [ 69 ].

Ce que l’on sait moins, c’est que de nombreux gènes ont de multiples effets phénotypiques, dont les conséquences médicales sont liées à des conflits entre ces effets. Le vieillissement en est un bon exemple. Il a posé un vrai problème évolutionniste. Les taux de sénescence sont hautement héréditaires, alors pourquoi les allèles qui raccourcissent la durée de vie persistent-ils ? Une réponse est que leurs effets délétères ne se produisent qu’après l’âge auquel presque tous les individus de la population sont morts dans l’environnement naturel. Une autre réponse, proposée par Williams en 1957, est que la force de sélection est plus forte plus tôt dans la vie (tout simplement parce que plus d’individus sont alors en vie, même en faisant abstraction des effets de la sénescence) ; par conséquent, un allèle qui augmente la fitness tôt dans la vie sera probablement sélectionné, même s’il provoque le vieillissement et une durée de vie plus courte [ 59 , 70 ].

Ces théories, généralement appelées respectivement accumulation de mutations et pléiotropie antagoniste, ont inspiré de nombreuses recherches sur le vieillissement [ 34 , 71 – 73 ]. Des études expérimentales démontrent les compromis : la sélection pour un succès reproductif précoce entraîne un vieillissement plus rapide, et la sélection pour la longévité entraîne une reproduction réduite [ 74 – 76 ]. Les contributions relatives de la pléiotropie antagoniste et de l'accumulation de mutations continuent de susciter d'importants débats et recherches. Les récentes découvertes selon lesquelles des mutations uniques peuvent doubler la durée de vie chez Drosophila et C. elegans ont remis en cause les précédentes perspectives évolutionnistes trop simplistes sur le vieillissement et ont inspiré un nouveau respect pour les compromis cruciaux impliqués, dont beaucoup semblent impliquer les voies de signalisation de l'insuline [ 77 , 78 ].

La pléiotropie antagoniste inspire également une réflexion plus générale sur les effets délétères contrebalancés par des avantages. Crespi suggère que de tels phénomènes devraient surtout entraîner des problèmes dans les systèmes fortement sélectionnés chez les humains, notamment ceux de la cognition, de l'émotion et de la reproduction, des traits d'histoire de vie liés à une longue durée de vie [ 79 ]. Comme pour le trouble maniaco-dépressif, il convient de se demander si nous pouvons tous partager des vulnérabilités découlant de telles sources. La logique contre une telle proposition est que la pléiotropie antagoniste crée de nouvelles forces de sélection pour les allèles modificateurs qui réduisent les coûts. Par exemple, les allèles qui induisent la persistance de l'hémoglobine fœtale (HbF) donnent un avantage aux personnes atteintes de drépanocytose [ 80 ]. La compréhension de ce phénomène a conduit à des efforts considérables pour développer des médicaments qui sont des inducteurs de l'HbF pour modérer les effets de la maladie HbSS. Les allèles modificateurs ont des effets nombreux et mixtes, créant encore des forces de sélection supplémentaires. De telles complexités sont la règle, plutôt que l'exception ; elles illustrent comment la complexité des organismes est fondamentalement différente de la complexité des machines.

Considérer le corps comme une machine a été utile pour purger la médecine des notions préscientifiques du vitalisme, mais elle nous accable aujourd’hui d’une métaphore trompeuse. En particulier, elle encourage à considérer le génome comme un plan directeur et les gènes comme des pièces de machines conçues pour remplir des fonctions spécifiques. Elle favorise la tendance à décrire une fonction pour un gène ou une molécule. C’est souvent une erreur. Certains pensent que la sérotonine est une hormone de l’humeur, mais elle est tout aussi importante pour la motilité intestinale, le tonus vasculaire et même le dépôt osseux [ 81 ]. La leptine est considérée comme une hormone régulatrice des graisses, mais elle a de nombreuses autres fonctions, dont certaines varient au sein d’une même cellule [ 82 ]. L’inflammation est inestimable pour éliminer les agents pathogènes, mais elle est également cruciale pour la guérison des blessures et pour réguler le développement. Ses coûts, notamment les cancers, le vieillissement et l’athérosclérose, sont contrebalancés par ses avantages. Beaucoup pensent que le stress est mauvais, mais, comme l'inflammation, il s'agit d'une réponse adaptative essentielle dans certaines situations [ 83 ].

 

8. L’avantage hétérozygote est rare, pour de bonnes raisons évolutionnistes

Comme le savent la plupart des médecins, les allèles de l’hémoglobine falciforme sont conservés dans les populations où le paludisme est présent parce que les individus hétérozygotes ont une fitness supérieure à celle des deux homozygotes ; les homozygotes pour l’hémoglobine normale sont vulnérables au paludisme, tandis que les homozygotes pour l’hémoglobine falciforme contractent la drépanocytose. Comme cela explique la prévalence des allèles qui causent une maladie, cela est devenu un exemple pour la médecine évolutionniste. Cependant, l’avantage des hétérozygotes est bien plus souvent proposé qu’il n’est confirmé. (Voir le tableau S1 dans Gemmell, 2006 pour des exemples [ 84 ]). La prévalence géographiquement localisée des allèles des hémoglobines S, C et E, de la thalassémie et du déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PD) qui protègent contre le paludisme semble être des cas particuliers. La plupart sont des polymorphismes mononucléotidiques qui sont apparus récemment, au cours des dernières dizaines de milliers d’années. De nombreux phénomènes de ce type sont probablement temporaires dans l'histoire d'un génome, car des modifications ultérieures apportent les mêmes avantages sans les coûts pour les individus homozygotes [ 11 ]. Bien que de nombreuses tentatives visant à utiliser l'avantage des hétérozygotes pour expliquer des maladies telles que la schizophrénie, le cancer et la fibrose kystique ne soient pas étayées par des données, de nouveaux exemples du rôle de la sélection d'équilibrage de manière plus générale sont susceptibles d'être importants, tout comme de nouvelles méthodes d'identification des loci susceptibles d'être influencés par la sélection d'équilibrage [ 11 , 85 ]. D'autres phénomènes connexes sont également importants, par exemple, BRCA1 a fait l'objet d'une sélection positive, peut-être parce qu'il augmente la fertilité [ 86 ].

 

9. La sélection modifie certains traits plus lentement que prévu

La myopie est hautement héréditaire dans les sociétés modernes, plus de 80 % de la variance étant attribuée à des effets génétiques additifs [ 87 ]. La vulnérabilité génétique à la myopie pourrait-elle résulter d’une sélection réduite depuis l’invention des lunettes ? Non, quelques centaines d’années ne suffisent pas pour que de tels allèles délétères dérivent vers une fréquence élevée. Un allèle neutre prendrait en moyenne 4 Ne générations pour devenir fixe, où Ne est la taille effective de la population. Même avec une taille effective de population humaine minimale estimée à 5000, cela représenterait 20 000 générations, alors que les lunettes ne sont largement disponibles que depuis 10 générations. Il existe certainement des allèles responsables de la myopie, mais il ne s’agit pas de mutations qui ont dérivé vers une prévalence élevée récemment, ni de gènes défectueux qui ont nui à la fitness des populations ancestrales ; il s’agit très probablement de particularités génétiques existantes depuis longtemps qui n’ont des effets délétères que dans les environnements modernes. Cela implique que la myopie devrait être évitable si nous pouvons découvrir ce qui, dans les environnements modernes, interagit avec les particularités génétiques pour provoquer le problème.

Certains médecins craignent que les interventions médicales puissent réduire la force de sélection et donc nuire à la santé des populations futures ; un exemple courant est l'insulinothérapie pour le diabète. Cette préoccupation générale, déjà présente avant les publications de Darwin, a donné naissance à l'eugénisme avec ses conséquences méprisables [ 88 ]. Si l'absence de sélection contre les mutations délétères est une préoccupation théorique à très long terme, il semble très peu probable que les interventions médicales aient eu des effets substantiels sur les fréquences des allèles au cours des quelques générations qui se sont écoulées depuis que la médecine a acquis le pouvoir de sauver des vies avec une certaine régularité. En revanche, les interventions de santé publique ont considérablement réduit la mortalité due aux maladies infectieuses, en relâchant peut-être la pression de sélection sur des aspects de la fonction immunologique qui pourraient rendre les générations futures plus vulnérables à certaines infections. Au milieu des changements technologiques rapides et des environnements humains en pleine mutation, il semble y avoir peu de raisons de s'inquiéter de toute urgence des interventions médicales qui nuisent au patrimoine génétique.

 

1. La sélection modifie certaines caractéristiques plus rapidement que prévu

L’inadéquation entre notre génome et l’environnement moderne est responsable de nombreuses maladies, mais l’idée selon laquelle nos génomes n’ont pas changé depuis le Paléolithique est incorrecte [ 89 ]. Dix mille ans, c’est largement assez pour que des changements importants se produisent, non seulement dans l’adaptation aux changements de régime alimentaire, mais aussi dans des caractéristiques telles que la capacité linguistique. L’augmentation de la taille des populations depuis l’aube de l’agriculture a donné lieu à de nouvelles pressions de sélection, par exemple celles des zoonoses. Des changements peuvent survenir même en une seule génération à la suite d’épidémies qui touchent préférentiellement les individus ayant certains génotypes. Par exemple, les chimpanzés montrent des signes d’un balayage sélectif au niveau des loci HLA causé par le VIH [ 90 ]. Les preuves des effets de la sélection sur les gènes liés à l’immunité sont généralement solides [ 91 ], tout comme les preuves des changements rapides dans la prévalence de la persistance de la lactase dans les populations qui dépendent d’une alimentation lactée [ 92 ].

 

1. La migration, la mutation, la dérive génétique et la sélection naturelle méritent la même considération

Les généticiens reconnaissent l'importance de ces quatre facteurs, mais les médecins qui tentent d'analyser les problèmes en termes d'évolution ont tendance à surévaluer la sélection. La persistance de la lactase est un exemple pour les études évolutionnistes des variations humaines, en particulier au vu des preuves récentes montrant au moins quatre mutations différentes, dont chacune a, dans différentes sous-populations humaines, entraîné des balayages sélectifs, probablement au cours des 7000 dernières années seulement [ 93 ]. Cependant, la migration peut être aussi importante que la sélection pour expliquer pleinement la distribution de ce trait. Certaines recherches suggèrent que la persistance de la lactase a donné un avantage de fitness allant jusqu'à 20 % dans les populations d’éleveurs d'Europe centrale, ce qui a entraîné une croissance démographique rapide et une émigration ultérieure qui a transporté ces allèles vers l'Europe du Nord où ils prédominent maintenant [ 92 ].

Les réponses à d’autres questions importantes sur l’évolution de la lactase sont étonnamment insuffisantes. Pourquoi la lactase est-elle synthétisée uniquement pendant la petite enfance ? Plusieurs possibilités méritent d’être prises en considération : le coût de la synthèse de l’enzyme, une vulnérabilité accrue à certains agents pathogènes, une concurrence réduite pour le lait entre frères et sœurs proches et la possibilité qu’il n’y ait tout simplement jamais eu de sélection pour la capacité à digérer le lactose à l’âge adulte avant les quelques centaines de générations passées. Nous comprenons bien mieux pourquoi la persistance de la lactase a été sélectionnée dans certaines populations au cours des dernières générations que pourquoi la synthèse de la lactase est désactivée chez la plupart des adultes.

On a tendance à attribuer les variations génétiques entre sous-populations humaines à la sélection naturelle et à négliger la dérive génétique, les goulots d'étranglement des populations et les effets fondateurs. Dans certains cas, les preuves de la sélection sont irréfutables, par exemple les allèles qui permettent l'adaptation humaine à la haute altitude dans les Andes et différents allèles qui, par un autre mécanisme, permettent l'adaptation à la haute altitude dans l'Himalaya [ 94 ]. La couleur de la peau est un autre exemple classique ; la covariation de la latitude et de la couleur de la peau plaide fortement en faveur des actions de sélection, et la vulnérabilité à la carence en vitamine D, aux effets nocifs de l'acide folique du soleil et aux lésions cutanées induites par le soleil sont tous fort probables [ 95 , 96 ].

La possibilité d'une sélection au niveau du locus CCR5 a suscité beaucoup d'intérêt et de spéculations car sa suppression protège contre l'entrée du VIH dans les lymphocytes et limite ainsi la progression et la transmission de l'infection par le VIH. Les forces de sélection proposées pour expliquer sa prévalence relativement élevée en Europe du Nord incluent la protection contre la peste au 14e siècle [ 97 ] ; cependant, les souris hétérozygotes ne sont pas protégées [ 98 ], et de nouvelles analyses basées sur une cartographie plus dense du génome suggèrent que la mutation a plus de 5000 ans, selon un modèle compatible avec l'évolution neutre [ 99 ]. De même, la vulnérabilité des Juifs ashkénazes à certains troubles récessifs, en particulier les anomalies du métabolisme des sphingolipides, a suscité beaucoup d'intérêt pour d'éventuels avantages sélectifs, notamment l'intelligence [ 100 ]. Cependant, certaines analyses suggèrent qu'un goulot d'étranglement suivi d'une dérive pourrait fournir une explication suffisante [ 101 , 102 ]. La base moléculaire de la pentosurie, la seule des maladies métaboliques de Garrod qui reste inexpliquée depuis la publication de son rapport il y a 100 ans, vient d'être découverte : il s'agit de mutations de la xylulose réductase [ 95 ]. La fréquence du gène dans un échantillon nord-américain est de 1,7 %, ce qui signifie qu'un sujet sur 3 300 serait homozygote. On ne connaît aucun avantage sélectif de cette maladie ; son seul effet indésirable est que les patients sont diagnostiqués par erreur comme diabétiques, ce qui entraîne parfois une hypoglycémie due à une insulinothérapie mal avisée [ 103 ].

La prévalence extraordinaire des allèles responsables de la mucoviscidose a également suggéré la possibilité qu'ils puissent donner des avantages sélectifs dans certaines circonstances. Des études sur des rongeurs montrent que les hétérozygotes ont une vulnérabilité réduite à la déshydratation en réponse à la toxine cholérique [ 104 ] et une vulnérabilité réduite à la pénétration de la muqueuse gastrique par Salmonella typhi [ 105 ]. Il est difficile d'évaluer les rôles possibles de ces facteurs dans le maintien de la prévalence des allèles responsables de la mucoviscidose, mais un article récent l'a fait pour étayer l'hypothèse alternative selon laquelle les hétérozygotes sont protégés contre la tuberculose [ 106 ]. Cet exemple offre l'occasion de souligner que de telles questions ne nécessitent pas de choix entre l'un ou l'autre. Plusieurs explications peuvent s'appliquer ; l'équilibre mutation/sélection peut être faussé si un allèle donne certains avantages dans certaines circonstances.

 

2. Les signaux de sélection reflètent l'histoire récente d'un locus

La disponibilité des données de séquençage a permis d'identifier les loci qui ont probablement fait l'objet d'une sélection positive. Le signe le plus évident est le manque de diversité génétique autour d'un locus dans un haplotype, mais d'autres méthodes sont également disponibles [ 107 ]. La controverse autour de ces méthodes [ 108 ] a stimulé les efforts pour concevoir des méthodes améliorées [ 109 ] qui génèrent des résultats fascinants. Par exemple, une étude portant sur 53 populations du monde entier a trouvé des preuves claires de sélection sur des sites liés à la pigmentation de la peau, mais aucun signal de sélection sur des loci associés à la maladie, y compris ceux liés aux lipides et au diabète [ 110 ]. Cela va à l'encontre de l'idée selon laquelle ces maladies résulteraient de mutations qui n'ont pas encore été éliminées par sélection, et va dans le sens d'un modèle dans lequel l'adaptation se fait par de petits changements d'allèles répartis sur de nombreux loci [ 111 ].

D'autres recherches ont mis en évidence des taux élevés de maladies mendéliennes associées à des variations au niveau de locus où les séquences ont été largement conservées depuis le dernier ancêtre commun avec les chimpanzés [ 109 ]. Tout cela devient encore plus important pour des découvertes spécifiques, comme le signal fort de sélection au locus FHIT qui prédispose au cancer de la prostate [ 112 ].

 

3. La variation de nombreux traits complexes résulte d'une myriade de polymorphismes aux effets minimes, combinés à des variables environnementales et comportementales

Il y a seulement dix ans, beaucoup s’attendaient à ce qu’un séquençage fiable du génome révèle bientôt les mutations responsables de maladies hautement héréditaires telles que la schizophrénie et le diabète. Maintenant qu’il est possible d’analyser l’intégralité du génome à leur recherche, nous pouvons être certains que les allèles communs ayant des effets majeurs sur des maladies complexes sont rares. Cela a été une grande déception. Certains ont affirmé que nous aurions dû nous y attendre [ 27 ]. Après tout, les variations communes qui diminuent la fitness auraient dû être contre-sélectionnées depuis longtemps. La rareté des allèles communs ayant des effets importants sur des maladies courantes n’en constitue pas moins une découverte majeure.

Des recherches récentes sur la génétique de la taille illustrent la situation. Environ 90 % des variations de taille humaine sont imputables à la variation génétique, il semble donc simple de trouver les allèles responsables. Une succession d'études de moindre envergure a abouti à une étude d'association collaborative pangénomique portant sur 183 727 individus, montrant que les 180 loci ayant la plus grande influence sur la taille humaine ne représentent ensemble qu'environ 10 % de la variation [ 113 ]. Les 180 loci ne sont pas aléatoires ; ils sont enrichis en gènes qui sont connectés dans des voies biologiques et qui sous-tendent les défauts de croissance du squelette ; au moins 19 loci ont de multiples variantes associées indépendamment à la taille, reflétant une hétérogénéité allélique.

Ces résultats ont des implications pour d’autres caractères complexes hautement héréditaires, comme la tension artérielle. La plupart de leurs variations sont dues à une myriade de gènes aux effets minimes, et il est de plus en plus évident que même des combinaisons d’allèles relativement rares ne permettent pas de prédire de manière fiable le caractère. Pourquoi ? Parce que leurs effets sont modérés par les interactions gène/gène et gène/environnement, dont les effets sont pris en compte dans les estimations de l’héritabilité générale [ 114 ]. Une forte héritabilité n’implique pas que des allèles spécifiques ou des combinaisons d’allèles permettent de prédire le phénotype.

L’identification d’allèles ayant des effets faibles mais certains peut cependant impliquer des réseaux de gènes et des systèmes biochimiques spécifiques dont les fonctions peuvent ensuite être reliées à des troubles [ 115 ]. Les efforts de recherche internationaux majeurs visant à cataloguer les variations génétiques qui affectent la santé humaine, par exemple le « Human Variome Project », témoignent des promesses de ce domaine [ 116 ]. Ces quantités massives de données qu’elles génèrent ne seront pleinement compréhensibles qu’à la lumière des descriptions évolutionnistes dynamiques de la façon dont les environnements ont interagi avec les variations génétiques dans les populations mondiales pour rendre les humains généralement en bonne santé, mais néanmoins vulnérables aux maladies. Des caractéristiques comme la taille, la tension artérielle, le diabète et l’obésité sont certainement grandement influencées par le régime alimentaire, l’activité physique et d’autres variables comportementales et environnementales, appelées facteurs de risque par les épidémiologistes, qui, comme nous l’avons déjà dit, contribuent à l’hérédité par le biais des interactions gène/environnement.

 

4. Les gènes peuvent influencer les phénotypes par une multitude de voies indirectes

La tendance à rechercher les causes génétiques des maladies « sous les lampadaires » est souvent justifiée, comme l’illustre le succès spectaculaire de l’identification des loci responsables des troubles mendéliens. Pour les traits complexes, les gènes candidats constituent un bon point de départ. Par exemple, les recherches sur les causes des troubles de l’humeur se sont concentrées sur les gènes des neurotransmetteurs et de leurs récepteurs. Cependant, de nombreuses causes importantes peuvent se trouver en dehors du faisceau des lampadaires.

Par exemple, les variations génétiques peuvent influencer la vulnérabilité aux troubles de l’humeur par le biais d’influences sur des dizaines de phénotypes qui ne sont même pas qualifiés d’endophénotypes. La vulnérabilité à la dépression serait probablement accrue par des allèles qui induisent une préférence pour l’alcool ou pour des partenaires très excitants. Elle serait également accrue par une tendance à persister à poursuivre des objectifs de vie inaccessibles, une tendance à l’anxiété qui altère la capacité à effectuer des changements majeurs dans la vie [ 117 ] ou des tendances à être hostile ou à s’isoler socialement. De tels exemples suggèrent que nous ne devrions pas rechercher « les gènes qui causent la dépression », mais plutôt les allèles dont les variations influencent le risque de trouble de l’humeur par le biais de nombreuses voies distinctes mais qui se chevauchent et interagissent. Cette perspective suggère de considérer les sous-types de troubles en se basant non seulement sur les génotypes et les observations cérébrales, mais sur une compréhension plus approfondie des fonctions des systèmes perturbés [ 118 ].

 

5. La complexité organique est fondamentalement différente de la complexité des machines conçues

L’avancée la plus profonde de l’évolution en médecine moléculaire est peut-être son aide pour abandonner la métaphore désuète du corps-machine. Cette métaphore ne doit pas être abandonnée à la légère : elle nous a aidés à sortir du vitalisme. Elle est toutefois trompeuse, car elle occulte les différences fondamentales entre corps et machines. Les plans décrivent des composants uniformes dotés de fonctions spécifiques qui influencent d’autres composants par des voies bien définies. Il existe une conception unique et toutes les machines normales sont identiques. Les corps, en revanche, naissent de génomes dont la variation est intrinsèque. Il n’existe pas de génotype normal, et donc pas de corps normal. Les organismes ont des systèmes aux limites floues et aux multiples fonctions qui se chevauchent, qui se développent à partir d’allèles interagissant entre eux et avec des environnements pour donner naissance à des phénotypes présentant de minuscules variations qui influencent la fitness par leurs interactions avec des environnements variés, de manières qui peuvent être d’une complexité presque indescriptible.

Les modèles de systèmes corporels représentés par des boîtes, des voies et des flèches sont utiles pour comprendre et enseigner les systèmes biochimiques et physiologiques. Cependant, à mesure que nous acquérons la capacité d'examiner les détails, il devient évident que ces modèles déforment souvent les systèmes organiques. Ils ne sont pas seulement plus complexes que nous l'avions imaginé ; ils sont complexes d'une manière qui les différencie fondamentalement des machines. Ce n'est en aucun cas nihiliste. Cela ne signifie pas que nous devrions arrêter de faire des recherches pour décrire les mécanismes du corps ; cela nous rappelle simplement la nécessité de continuer à chercher de nouvelles façons de décrire les systèmes biologiquement complexes de manière à reconnaître leurs différences par rapport aux machines conçues.

La différence devient plus évidente à mesure que les machines conçues évoluent. Par exemple, aucun individu ne peut comprendre les 50 millions de lignes de code de certaines versions du système d’exploitation Microsoft Windows. Par conséquent, les modifications visant à corriger les bugs identifiés ont des effets imprévus ailleurs, nécessitant des correctifs ponctuels supplémentaires, dans des cycles qui créent des types de complexité à mi-chemin entre les machines ordinaires et les organismes évolués. Malgré des milliers de correctifs progressifs, ces machines tombent souvent en panne. À mesure qu’elles évolueront et deviendront plus semblables à des organismes, elles tomberont moins souvent en panne, mais leur vulnérabilité aux pannes nécessitera des explications à la fois lointaines et immédiates.

 

CONCLUSION

Les principes et exemples ci-dessus n’illustrent que quelques-unes des nombreuses possibilités d’application des principes évolutionnistes à la médecine moléculaire. Nous espérons que cet article incitera certains lecteurs à travailler à l’interface de l’évolution avec la génétique, la médecine et la santé publique, accélérant ainsi l’évolution de la médecine moléculaire évolutionniste.

 

Tableau des principes évolutionnistes utiles à la médecine moléculaire

1. Les traits biologiques nécessitent des explications à la fois immédiates et lointaines
2. Les traits qui rendent le corps vulnérable aux maladies ont des explications évolutionnistes
3. Tester les hypothèses évolutionnistes sur les maladies peut être un défi
4. La sélection est faible aux niveaux supérieurs au gène et à l'individu
5. La sélection de parentèle est importante
6. Les conflits entre gènes peuvent nuire à la santé
7. La pléiotropie est la règle, pas l’exception
8. L'avantage des hétérozygotes est rare, pour de bonnes raisons évolutionnistes
9. La migration, la mutation, la dérive et la sélection naturelle méritent une même considération
10. La sélection modifie certains traits plus lentement que prévu
11. La sélection modifie certains traits plus rapidement que prévu
12. Les signaux de sélection reflètent l'évolution récente d'un locus
13. Les variations de nombreux traits proviennent d'une myriade de polymorphismes à faible effet
14. Les gènes peuvent influencer les phénotypes par de nombreuses voies indirectes
15. La complexité organique est fondamentalement différente de la complexité des machines.

 

 

 Traduction de Luc Perino

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