Epigénétique de l'adversité sociale

Abstract

Le milieu comportemental, physiologique et social d'un organisme influence et est influencé par l'épigénome, qui est composé principalement de chromatine et de la modification covalente de l'ADN par méthylation. Les modèles épigénétiques sont sculptés au cours du développement pour façonner la diversité des programmes d'expression génétique dans l'organisme. Contrairement à la séquence génétique, qui est déterminée par l'hérédité et est pratiquement identique dans tous les tissus, le modèle épigénétique varie d'un type de cellule à l'autre et est potentiellement dynamique tout au long de la vie. Il est postulé ici que différentes expositions environnementales, y compris les soins parentaux précoces, pourraient avoir un impact sur les modèles épigénétiques, avec des implications importantes pour la santé mentale chez les humains. Étant donné que la programmation épigénétique définit l'état d'expression des gènes, les différences épigénétiques pourraient avoir les mêmes conséquences que les polymorphismes génétiques. Pourtant, contrairement aux différences de séquence génétique, les altérations épigénétiques sont potentiellement réversibles. Cette revue abordera les mécanismes épigénétiques de base et la manière dont les processus épigénétiques précoces pourraient jouer un rôle dans la définition des trajectoires interindividuelles du comportement humain. À cet égard, nous examinerons les preuves de la possibilité que les mécanismes épigénétiques puissent contribuer à un dysfonctionnement et à une maladie neurologiques d’apparition tardive.

Extraits

Différents types de cellules exécutent des programmes distincts d’expression génétique qui sont très sensibles aux signaux développementaux, physiologiques, pathologiques et environnementaux. La combinaison de mécanismes qui confèrent une programmation à long terme aux gènes et pourraient entraîner un changement de la fonction génétique sans changer la séquence génétique est ici appelée changements épigénétiques. Nous proposons une définition de l’épigénétique qui inclut tout changement à long terme de la fonction génétique qui persiste même lorsque le déclencheur initial a disparu depuis longtemps et qui n’implique pas de changement de la séquence ou de la structure du gène. Ainsi, un changement de la chromatine ou de la méthylation de l’ADN dans un neurone postmitotique qui dure pendant une longue période serait considéré comme un changement épigénétique même en l’absence de division cellulaire. Cette définition contraste avec certaines définitions classiques de l’épigénétique qui exigent l’hérédité dans la division des cellules somatiques ou même par la transmission de la lignée germinale à travers les générations. La définition moins stricte de l’épigénétique proposée ici est particulièrement importante pour comprendre les changements à long terme de la fonction génétique dans le cerveau. Les changements stables dans la chromatine ou la modification de l'ADN dans les neurones postmitotiques ou les cellules en division pourraient être provoqués par l'environnement, peuvent se produire en réponse à des déclencheurs à différents moments de la vie et sont potentiellement réversibles, tandis que les différences génétiques sont transmises par la lignée germinale, pratiquement fixes et irréversibles.

Une grande partie de la variation phénotypique observée dans les populations humaines pourrait être causée par des différences dans la programmation à long terme de la fonction des gènes plutôt que par la séquence en elle-même, et toute étude future des fondements de la diversité phénotypique interindividuelle devrait prendre en compte les variations épigénétiques en plus des polymorphismes de séquence génétique. En effet, le silençage épigénétique et le silençage génétique pourraient avoir des conséquences phénotypiques similaires. Par conséquent, la cartographie de l'épigénome est potentiellement aussi importante que la cartographie du génome dans notre quête de compréhension des différences phénotypiques chez les humains.

Par extension, l’identification des différences épigénétiques associées aux pathologies comportementales a des implications importantes pour la santé humaine car elles sont potentiellement réversibles et susceptibles d’être traitées par une intervention thérapeutique. Des médicaments ciblant les mécanismes épigénétiques sont actuellement testés dans le cadre d’essais cliniques sur les troubles psychiatriques 6). Nous pensons qu’une fois que nous aurons compris les règles par lesquelles différentes expositions environnementales modifient les processus épigénétiques, nous pourrons également concevoir des stratégies comportementales pour prévenir et inverser les altérations épigénétiques délétères induites par l’environnement. La nature dynamique de la régulation épigénétique, contrairement à la nature pratiquement statique de la séquence génétique, fournit un mécanisme de reprogrammation de la fonction génétique en réponse aux changements de trajectoires de style de vie. De cette manière, l’épigénétique peut fournir des explications sur des effets environnementaux bien définis sur les phénotypes. Les changements épigénétiques sont désormais associés à un certain nombre de paradigmes impliquant le comportement social dans les modèles animaux, par exemple le stress (1), les modèles animaux de SSPT (2), la défaite sociale chronique et l’extinction de la peur conditionnée (3). Plutôt que de tenter une revue exhaustive de ce qui constitue actuellement une littérature quelque peu disparate, notre intérêt pour l’adversité en début de vie servira de plate-forme pour discuter des mécanismes de base impliqués dans la programmation épigénétique et de nos études sur les différences épigénétiques associées à l’adversité sociale en début de vie chez les humains.

Chromatine et code des histones

L'épigénome est constitué de la chromatine, une structure protéique autour de laquelle s'enroule l'ADN, ainsi que d'une modification covalente de l'ADN lui-même par la méthylation des anneaux de cytosine présents au niveau des dinucléotides CG. L'épigénome détermine l'accessibilité de l'ADN à la machinerie de transcription, qui convertit l'information génétique en ARN messager nécessaire à la fonction des gènes. Les gènes inaccessibles sont donc relativement silencieux alors que les gènes accessibles sont actifs

Influence de la méthylation de l'ADN sur la santé mentale

Les défauts génétiques des gènes codant la méthylation de l'ADN et la machinerie de la chromatine ont des effets profonds sur la santé mentale chez les humains. Un exemple classique est le syndrome de RETT, un trouble neurodéveloppemental progressif et l'une des causes les plus courantes de retard mental chez les femmes, qui est causé par des mutations de la protéine de liaison à l'ADN méthylé MeCP2 (Amir et al., 1999). Les mutations de MeCP2 et l'expression réduite de MeCP2 ont des effets neurologiques répandus, étant également associées à l'autisme

Résumé et prospective

Nous proposons que les mécanismes épigénétiques servent d'interface entre l'environnement et le génome, et que les enzymes qui sculptent les états de chromatine et les modèles de méthylation de l'ADN sont sensibles à la signalisation cellulaire activée dans le cerveau en réponse à l'adversité au début de la vie. Nous émettons l'hypothèse que l'environnement social au début de la vie a un impact durable sur les trajectoires de santé mentale et physique via le marquage épigénétique de gènes spécifiques.