Mutation et sélection des cellules-souche tissulaires comme cause de vieillissement

Il existe une littérature abondante sur l'évolution et le vieillissement destinée à expliquer comment, malgré la sélection de prérequis morphologiques, métaboliques, physiologiques et comportementaux pour la survie et la procréation, le temps finit par détériorer les organismes jusqu’à provoquer leur mort. La plupart des explications reposent sur la baisse des forces de sélection avec l’âge, associée à la notion de pléiotropie antagoniste qui suggère que les gènes en mesure de promouvoir la survie et le succès reproducteur chez les jeunes peuvent devenir délétères avec l'âge. Ces concepts concernent des organismes entiers. En revanche, un récent article paru dans Science parle du rôle de la sélection directement sur les cellules somatiques et en particulier sur les cellules souches tissulaires spécifiques.

Les auteurs soulignent d'abord que les humains, comme les animaux de ferme ou de zoos, ne subissant pas la prédation, la famine ou les intempéries, vivent beaucoup plus longtemps, en tout cas bien au-delà de la période du pic reproductif soumis à une sélection maximale. Ils appellent cela le "vieillissement protégé." Notre génome n’est pas optimisé par la sélection pour le maintien de fonctions maximales des tissus et organes à ces stades tardifs de la vie.

Les auteurs rappellent que les tissus sont générés à partir de cellules souches spécifiques. Alors qu’il est banal de dire que toutes les cellules somatiques du corps sont génétiquement identiques, la réalité est plus complexe. Même en mettant de côté les lymphocytes B et T matures qui ont un contenu génomique unique réorganisé pour la suppression d’antigènes spécifiques, il y a un processus implacable de mutation dans les cellules souches. Des études de séquençage ont démontré qu’au moins dix mutations par an s’accumulent dans les cellules souches hématopoïétiques (HSC). A des âges avancés, chaque HSC peut contenir 700 à 800 mutations.

L’importance de ces altérations génomiques signifie que la population de cellules souches de la moelle et de bien d'autres tissus, est génétiquement diverse, jetant ainsi les bases de la concurrence clonale. Entre alors en jeu un équivalent de la pléiotropie antagoniste, mais sur les cellules somatiques, impliquant, non pas différentes phases de vie, mais différents niveaux d'organisation. Certaines mutations qui favorisent la prolifération d'une cellule souche peuvent réduire la production d’une descendance de cellules différenciées ou altérer les fonctions de ces cellules. Ainsi, une variante génétique qui serait bénéfique pour une cellule souche, en termes de prolifération, pourrait nuire à l'organisme dans son ensemble. Une autre possibilité est qu’une mutation favorisant une cellule souche particulière dans sa compétition avec les autres cellules souches du même tissu puisse être neutre ou même bénéfique pour le fonctionnement des cellules différenciées de la descendance dans ce tissu, mais qu’une ou plusieurs autres mutations dans ces mêmes cellules souches hautement compétitives diminuent de manière significative le fonctionnement des cellules descendantes. Ces deux processus ont été observés, sur le long terme, pour la moelle osseuse et la peau, conduisant à moins de clones de cellules souches efficaces, car les clones les plus prolifératifs submergent les moins prolifératifs. Finalement, la grande majorité des cellules tissulaires différenciées dérivées de ces quelques clones de cellules souches finissent par avoir des capacités fonctionnelles réduites. D'autres études seront nécessaires pour confirmer ce scénario.

Le reste de l'article se concentre sur la façon dont les changements de modèles de modifications covalentes des histones ou de l'ADN (c’est-à-dire les marques épigénétiques) et les stimuli environnementaux peuvent influer sur les cellules souches, et ainsi, sur le rythme du déclin fonctionnel des tissus. Par exemple pour la moelle osseuse, la méthylation de l’ADN diminue chez les cellules souches auto-prolifératives et augmente sur celles qui sont impliquées dans la production de cellules tissulaires différenciées. Ce modèle suggère qu’avec l'âge, les cellules souches auto-renouvelées augmentent tandis que le nombre des cellules sanguines matures diminue, ainsi que leurs fonctionnalités. Ces altérations épigénétiques peuvent modifier les phénotypes de cellules souches, comme les mutations somatiques discutées ci-dessus, de sorte que ces cellules souches engendrant une descendance moins fonctionnelle vont surpasser les autres et finir par entraîner une baisse physiologique au niveau tissulaire et organique.

En ce qui concerne les influences environnementales sur les cellules souches, les auteurs citent les études basées sur la transplantation hétérochronique : les cellules souches de jeunes souris transplantées chez des souris âgées présentent un déclin fonctionnel, et les cellules souches de vieilles souris transplantées chez des souris jeunes présentent des profils fonctionnels plus proches des cellules souches de souris jeunes. D’autres expériences ont montré que des facteurs sanguins comme des cytokines participant à des réactions inflammatoires, accélèrent le vieillissement des cellules et des tissus. Le C1q, composant du système du complément et molécule soluble trouvés dans le sang, et la beta2-microglobuline, molécule de classe I du complexe majeur d'histocompatibilité (CMH), semblent favoriser respectivement le vieillissement des cellules souches musculaires et nerveuses.

Les auteurs notent que ces idées sur l'évolution des populations de cellules souches tissulaires spécifiques sont confortées par deux études expérimentales et théoriques. Ils soulignent en outre que les modèles mathématiques montrent que, même sans sélection, la compétition persistante entre les cellules souches d’un tissu donné conduirait à long terme la population à évoluer vers un seul clone dominant sur un modèle équivalant à celui de la dérive génétique.

Nous pensons que l'évolution des populations de cellules souches dans divers tissus sera bientôt considérée comme un facteur supplémentaire important de vieillissement au même titre que la glycosylation non enzymatique des protéines, le raccourcissement des télomères, les changements métaboliques et, probablement, la diversité du microbiome.

La médecine évolutionniste en vient à considérer le vieillissement comme un processus de sélection à des niveaux multiples.