Reproduction sexuée face au cancer

Abstract

L'origine et le maintien ultérieur du sexe et de la recombinaison sont parmi les problèmes les plus difficiles à cerner et les plus controversés de la biologie évolutionniste. Nous proposons ici une nouvelle hypothèse, suggérant que la reproduction sexuée a évolué non seulement pour réduire les effets négatifs de l'accumulation de mutations et de processus délétères associés à la résistance aux agents pathogènes et/ou aux parasites, mais aussi pour empêcher l'invasion de cellules néoplasiques égoïstes et transmissibles, désormais appelées cellules cancéreuses transmissibles. La reproduction sexuée permet un changement systématique du génotype de l'organisme multicellulaire et donc une détection améliorée des cellules cancéreuses transmissibles par le système immunitaire. Étant donné l'omniprésence des processus oncogènes dans les organismes multicellulaires, ainsi que le fait que les cellules cancéreuses transmissibles peuvent avoir des effets dramatiques sur la fitness de leur hôte, notre scénario suggère que les avantages du sexe et de la recombinaison concomitante seront importants et permanents, expliquant pourquoi la reproduction sexuée est, malgré ses coûts, le mode de reproduction dominant chez les eucaryotes.

Hypothèses

L'une des plus grandes énigmes de la biologie évolutionniste est la prévalence élevée (> 99 %) de la reproduction sexuée chez les eucaryotes. Étant donné que la reproduction sexuée nécessite des mâles qui ne produisent pas de progéniture, une population asexuée devrait par conséquent se reproduire plus rapidement qu'une population sexuée. Les individus asexués bénéficient également du maintien de complexes génétiques coadaptés et évitent les coûts liés à l'acquisition d'un partenaire. Malgré cela, la prévalence élevée de la reproduction sexuée dans le monde naturel suggère indirectement que les forces sélectives à l'origine de l'évolution du sexe doivent être fortes et omniprésentes.

Parmi les hypothèses les plus importantes qui ont été avancées pour expliquer l'évolution et le maintien de la reproduction sexuée, l'hypothèse de Fisher-Muller propose que le sexe puisse rapidement générer de multiples nouveaux allèles avantageux. La reproduction sexuée réduira également les effets délétères du cliquet de Muller, c'est-à-dire l'accumulation de mutations délétères dans les organismes asexués. Une autre hypothèse, probablement la plus célèbre, concernant les avantages de la reproduction sexuée suggère que la recombinaison crée de nouveaux génotypes capables de résister aux infections par des agents pathogènes et/ou des parasites (c'est-à-dire l'hypothèse de la Reine Rouge), préservant ainsi la fitness de l'hôte malgré l'évolution sans fin des agents pathogènes/parasites virulents. Plusieurs études empiriques soutiennent cette hypothèse, par exemple, chez le crustacé à sexualité facultative Daphnia magna, la progéniture produite sexuellement est deux fois plus résistante aux parasites infectant les parents que celle produite asexuée.

Toutes les hypothèses actuelles proposées pour expliquer l'évolution de la reproduction sexuée convergent vers l'idée que la reproduction sexuée est bénéfique parce que la diversité génétique qu'elle crée offre des avantages évolutifs significatifs pour contrer les agents infectieux, améliorer les capacités de compétition intra- et interspécifiques individuelles et atténuer les effets des fluctuations continues de l’environnement. Cependant, ce qui reste à déterminer est que les rapports sexuels occasionnels, plutôt que obligatoires, pourraient vraisemblablement fournir les avantages évolutifs mentionnés ci-dessus : selon la plupart des modèles, les organismes qui se livrent à une reproduction sexuée seulement sporadiquement semblent avoir le meilleur des deux mondes. Par conséquent, malgré 50 ans de recherche, les forces sélectives qui maintiennent les rapports sexuels obligatoires ne sont toujours pas entièrement comprises. Ici, nous soutenons que le sexe a été, et est toujours, favorisé par la sélection parce que, contrairement à la reproduction asexuée, il permet de réduire les coûts de fitness imposés par un ennemi ancestral toujours présent : les lignées cellulaires malignes transmissibles.

Les organismes multicellulaires sont des sociétés de cellules clonales coopérantes qui sont apparues indépendamment à plusieurs reprises il y a environ 1 milliard d'années. Le principal avantage de la multicellularité comprenait la division du travail et la spécialisation par des cellules différenciées. L'évolution des organismes multicellulaires, les métazoaires, a exigé que les cellules individuelles renoncent à leurs propres intérêts reproductifs, c'est-à-dire qu'elles déplacent l'unité de sélection darwinienne des cellules individuelles au profit de l'ensemble de la communauté multicellulaire, c'est-à-dire de l'organisme. Cependant, l'un des premiers défis auxquels les métazoaires asexués ont été confrontés était, comme pour tout système coopératif, le risque d'exploitation par des cellules tricheuses internes, c'est-à-dire des cellules cancéreuses. Étant donné que la prolifération incontrôlée des cellules cancéreuses est un phénomène omniprésent chez les métazoaires, il a été proposé qu'elle soit apparue lors de la transition de l'unicellularité à la multicellularité. Par conséquent, les premiers organismes multicellulaires asexués n’ont pas seulement dû faire face à leurs propres cellules tricheuses, mais aussi développer des adaptations empêchant la colonisation par des cellules malignes infectieuses provenant d’autres individus. Comme les défenses anticancéreuses étaient vraisemblablement fondamentales chez les premiers organismes multicellulaires, les lignées cellulaires du soi et des cellules infectieuses étaient les principaux ennemis naturels. Une étape importante dans l’évolution des métazoaires a donc été de contrer et, si possible, de prévenir les effets négatifs des cellules cancéreuses internes ainsi que ceux causés par des envahisseurs non autonomes, tels que les virus, les bactéries, les parasites, ainsi que le parasitisme des cellules somatiques et germinales (par exemple, chez les ascidies) ainsi que les cellules cancéreuses transmissibles. Ces interactions ont finalement abouti à l’évolution de différents mécanismes de défense évolués (par exemple, différentes branches et aspects du système immunitaire) dans le règne animal. Cependant, afin de réduire les effets délétères des cellules cancéreuses transmissibles, le système immunitaire des métazoaires a dû acquérir une capacité à les différencier des cellules somatiques saines.

Alors que le destin ultime de la grande majorité des cellules cancéreuses malignes actuelles est de périr avec la mort de leur hôte, des cellules cancéreuses transmissibles ont été découvertes cours des dernières décennies chez les invertébrés et les vertébrés, entraînant souvent une augmentation massive de la mortalité de l'hôte. Cette transmission peut impliquer des voies directes telles que l'agression interindividuelle (par exemple, les morsures), les interactions sexuelles et le transport passif de cellules cancéreuses transmissibles. La capacité de certaines de ces cellules cancéreuses transmissibles à éviter la reconnaissance immunitaire semble émaner d'une combinaison de diversité génétique réduite de l'hôte (qui pourrait être le résultat de goulots d'étranglement et d'une petite taille de population efficace) et d'une capacité du cancer transmissible à réguler à la baisse ses épitopes antigéniques. D'autres transmissions de cellules cancéreuses, bien que rares, ont été observées chez l'homme de la mère au fœtus, c'est-à-dire dans lesquelles les cellules néoplasiques d'origine maternelle du nourrisson avaient des allèles HLA (antigène leucocytaire humain) supprimés, suggérant un mécanisme possible d'évasion immunitaire. De plus, il a été démontré que les cellules leucémiques néoplasiques provenant d'un jumeau monozygote, ayant un placenta simple ou monochorionique, se transmettaient au jumeau par anastomoses intraplacentaires, soulignant l'impact de la similarité génétique dans la transmission réussie des cellules cancéreuses. D'autres organismes, tels que l'hydre, lors de leur reproduction asexuée, ont également montré une transmission interindividuelle verticale de tumeurs.

Comme la reproduction clonale conduit à des organismes identiques, nous pensons que 1) les cellules malignes produites par les premiers organismes multicellulaires étaient susceptibles d'être bien adaptées à d'autres organismes identiques, y compris à leurs descendants directs ; 2) il était difficile pour les organismes victimes de reconnaître et donc d'éliminer les cellules cancéreuses transmissibles qui étaient presque identiques aux cellules somatiques normales (évasion immunitaire). Un moyen efficace d'éviter cela était de se différencier des autres individus, et également de produire une progéniture unique. Les organismes adoptant la reproduction sexuée, à l'inverse des organismes clonaux, forment des gamètes, les mélangent et créent une progéniture avec un génome entièrement nouveau. Cela limite à la fois les chances que les lignées cellulaires malignes infectieuses clonales soient déjà adaptées à un nouvel hôte et augmente les chances que les organismes victimes puissent immédiatement détecter la colonisation par une cellule maligne transmissible, c'est-à-dire que les cellules malignes soient cette fois perçues comme une allogreffe étrangère. Par conséquent, la reproduction sexuée pourrait avoir évolué comme un trait adaptatif pour empêcher la transmission horizontale et/ou verticale des cellules cancéreuses

Si la transmission de cellules cancéreuses a été un facteur majeur dans l'évolution de la reproduction sexuée, les effets négatifs de ces tricheurs peuvent également affecter les « super organismes », comme les colonies d'insectes sociaux, la reine étant les gonades, les ouvrières étant les cellules somatiques, un système comparable à celui d'un organisme multicellulaire. Certaines fourmis asexuées et abeilles domestiques sociales développent des ouvrières tricheuses asexuées qui abandonnent l'auto-restriction reproductive et se reproduisent aux dépens des autres colonies, adoptant ainsi un comportement comparable aux cellules tricheuses transmissibles égoïstes d'un organisme multicellulaire. De plus, de manière analogue aux cellules cancéreuses transmissibles, ces ouvrières tricheuses envahissent souvent d'autres colonies avec des conséquences dévastatrices pour la colonie. Tout comme les mécanismes de défense de l'hôte (c'est-à-dire les réponses immunitaires), les colonies de superorganismes surveillent les ouvrières tricheuses, la reine et/ou les ouvrières inhibant la reproduction des tricheurs, soit en attaquant et en mutilant les ouvrières récalcitrantes, soit en consommant leurs œufs.

La vérification empirique des théories qui expliquent l'origine évolutive du sexe est souvent complexe. Cependant, plusieurs observations semblent étayer notre hypothèse :

1/ Bien que les processus sexuels soient sans aucun doute antérieurs à la multicellularité, aucune transition réussie vers la multicellularité (c'est-à-dire lorsque le cancer est apparu n'a évité un lien étroit avec le processus sexuel. La multicellularité pourrait même ouvrir la voie à la diversité globale de la complexité sexuelle dans l'arbre de la vie.

2/ Les espèces qui ne sont pas affectées par le cancer, comme les procaryotes et les eucaryotes unicellulaires, devraient revenir de façon intermittente à la reproduction asexuée. En conséquence, les bactéries et les archées se reproduisent principalement par reproduction asexuée, généralement par fission binaire, avec quelques échanges génétiques et recombinaisons se produisant occasionnellement par transfert horizontal de gènes. La majorité des protistes et des champignons se reproduisent de façon asexuée par fission, bourgeonnement ou production de spores.

3/ Contrairement aux animaux, les plantes développent rarement un cancer, probablement en raison de différences fondamentales entre les structures cellulaires, le développement et la physiologie des plantes et des animaux. Les cellules végétales possèdent des parois cellulaires rigides (contenant des fibres d'hémicellulose, des polysaccharides de pectine et de la lignine) qui maintiennent une structure cellulaire stricte et empêchent une croissance cellulaire incontrôlée. Les cellules végétales accumulent également rarement suffisamment de mutations qui conduiraient au cancer, en raison de l'hypersensibilité de leurs cellules souches aux dommages de l'ADN et de leur préparation à l'apoptose en réponse à des anomalies génétiques. La locomotion des cellules tumorales est également limitée car les plantes dépendent d'un système vasculaire acellulaire (c'est-à-dire le xylème et le phloème), et non de systèmes circulatoires cellulaires tels que les vaisseaux sanguins ou lymphatiques. Bien que les plantes puissent occasionnellement développer des tumeurs, elles surviennent beaucoup moins souvent que chez les animaux ; elles ne sont pas métastatiques et certainement pas aussi mortelles. Bien que les stratégies de reproduction des plantes soient très diverses, de nombreuses plantes présentent des modes de reproduction doubles, produisant une progéniture sexuée et asexuée, étant capables de reproduction végétative (via des rhizomes, des stolons, des tubercules, des bulbilles, etc.) et/ou de production de graines asexuées.

4/ Selon notre théorie, la plupart des espèces asexuées devraient avoir une histoire évolutive récente, tandis que les espèces asexuées anciennes devraient posséder des adaptations spéciales pour réduire les effets délétères du cancer. Près de 50 % des lignées asexuées auraient moins de 500 000 ans, tandis que les 50 % restants sont constitués d’organismes « scandaleux sur le plan de l’évolution », tels que les acariens orbatides, les ostracodes darwinulides et les rotifères bdelliodes, qui ont persisté pendant des millions de générations. Ces dernières espèces se sont en effet révélées résistantes aux mutagènes tels que les radiations et les métaux lourds, ce qui indique une forte résistance aux processus oncogènes et une sélection de mécanismes suppresseurs de tumeurs qui permettent la survie de ces anciennes lignées asexuées.
En corollaire, on pourrait prédire que les espèces asexuées récemment évoluées devraient être affectées par le cancer à une fréquence plus élevée que leurs congénères sexuels, à moins qu’elles n’aient également développé des défenses anticancéreuses efficaces. D’autres études seraient nécessaires pour tester ces hypothèses.

5/ Les eucaryotes multicellulaires fortement affectés par l'émergence et la prolifération de cellules malignes devraient pour la plupart avoir une reproduction sexuelle obligatoire. La reproduction sexuelle obligatoire est en effet le mode de reproduction dominant dans de nombreuses lignées d'eucaryotes complexes.

6/ Les cancers transmissibles devraient être rares chez les espèces pratiquant la reproduction sexuée. Bien que nous sous-estimions probablement leur prévalence, seuls 4 cas de cancers transmissibles sont actuellement connus dans la nature, ce qui conforte l'idée que l'évolution des cancers transmissibles chez les espèces à reproduction sexuée est très rare et ne se produit que dans des conditions très particulières (par exemple, l'hypothèse de la « tempête parfaite ».

Il existe différentes possibilités de tester expérimentalement notre hypothèse. Par exemple, nous prédisons que chez les organismes se reproduisant à la fois de manière sexuée et asexuée, un changement vers une reproduction plus sexuée devrait être observé après l'émergence et la progression de cellules malignes. L'hydre a la capacité de passer de la reproduction sexuée à la reproduction asexuée et la propension à développer des tumeurs, elle pourrait donc être un bon candidat pour tester cette hypothèse. Conformément à notre hypothèse, les tumeurs parentales sont presque systématiquement transmises aux polypes filles de l'hydre lorsque la reproduction est asexuée (c'est-à-dire que le bourgeonnement entraîne la transmission verticale des tumeurs), tandis que la progéniture issue de la reproduction sexuée est exempte de tumeurs. Démontrer que les hydres porteuses de tumeurs, par rapport aux hydres saines, se reproduisent préférentiellement de manière sexuée viendrait étayer notre hypothèse. Comme les tumeurs peuvent également être transplantées expérimentalement entre les polypes, ce système biologique offre également la possibilité de tester si les tumeurs transplantées s'établissent mieux lorsque les polypes receveurs sont identiques au donneur porteur de tumeurs, par rapport à lorsqu'il s'agit d'individus différents.

Les progrès constants du clonage animal pourraient également aider à évaluer le risque de transmission de cellules cancéreuses associé à la reproduction asexuée. Nous prévoyons que la probabilité de transmission de cellules malignes de la mère au fœtus sera plus élevée lorsque les embryons implantés (par exemple chez les mammifères) sont génétiquement identiques à leur mère, par rapport aux embryons provenant d'une autre femelle ou qui sont les embryons naturels de la mère.

Les approches comparatives en oncologie pourraient également fournir des analyses approfondies des différences de défenses anticancéreuses entre les espèces asexuées récentes et anciennes, ainsi qu'en comparaison avec leurs parents sexués. D'un point de vue théorique, notre hypothèse pourrait être testée en développant de nouveaux cadres théoriques basés sur des modèles mathématiques utilisés jusqu'à présent pour élucider l'hypothèse de la « Reine Rouge ». Cependant, les modèles mathématiques actuels appliqués aux interactions hôte-pathogène prennent rarement en compte la diversité parasitaire. Dans le cas de notre hypothèse, les extensions théoriques futures devront prendre en compte le fait que la diversité de l'hôte générée par la reproduction sexuée diminue la probabilité de transmission des cellules cancéreuses et réduit ainsi de facto la diversité des cellules cancéreuses pouvant être transmises, ce qui permet concomitamment au système immunitaire de l'hôte d'être plus efficace pour les éliminer. Bien que l'inclusion de la « diversité parasitaire » soit généralement mathématiquement difficile, combiner les développements théoriques récents dans l'étude des pathogènes multisouches avec les modèles de la Reine Rouge serait une première tentative intéressante.

Remarques finales

Bien que les cellules néoplasiques égoïstes soient des tricheuses omniprésentes dans tous les organismes multicellulaires, la transmission interindividuelle de telles cellules nécessite une « tempête parfaite » dans les organismes à reproduction sexuée avec une confluence optimale de multiples caractéristiques des cellules hôtes et tumorales. Une contrainte majeure de telles transmissions nécessite la capacité des cellules cancéreuses transmissibles à échapper aux barrières d'histocompatibilité immunologique. Étant donné que la reproduction asexuée donne naissance à des organismes clonaux, souvent identiques, les organismes asexués et leur progéniture seraient sensibles à l'invasion de cellules clonales cancéreuses transmissibles. Inversement, en raison de son hétérogénéité génétique interindividuelle accrue et de sa capacité accrue à détecter les cellules non-soi, la reproduction sexuée devrait réduire considérablement le risque de transmission interindividuelle de telles cellules cancéreuses. Étant donné l'omniprésence des processus oncogènes dans le monde multicellulaire et la diversité des voies de transmission potentielles, la reproduction sexuée, malgré les coûts associés, a pu être privilégiée comme une option moins risquée et plus rentable pour produire une progéniture viable, c'est-à-dire moins sujette aux cancers transmissibles. À notre connaissance, ce scénario sélectif pour l'évolution initiale du sexe à travers l'arbre de vie est nouveau. De plus, les approches expérimentales que nous avons proposées ci-dessus devraient permettre d'évaluer le rôle critique que jouent les cancers transmissibles dans les stratégies de reproduction animale.

En conclusion, nous proposons que la prévalence du sexe chez les eucaryotes soit le fantôme d’une apogée passée de lignées cellulaires cancéreuses transmissibles dans les premiers organismes multicellulaires asexués. Bien que la sélection naturelle ait trouvé un moyen de réduire radicalement la prévalence du cancer transmissible, les organismes sexués sont néanmoins toujours soumis aux effets délétères des cellules malignes internes. Nous espérons que cet article ouvrira la voie à une nouvelle direction de recherche sur l’énigme évolutionniste du sexe.