Limitation tissulaire des mutations cancéreuses

Un seuil sélectif dépendant de la taille du compartiment limite l'accumulation de mutations dans les tissus hiérarchisés

Les tissus renouvelés des organismes multicellulaires accumulent des mutations qui conduisent au vieillissement et au cancer. Pour atténuer ces effets, les tissus auto-renouvelables produisent des cellules selon des hiérarchies de différenciation, qui ont montré qu'elles suppriment l'évolution somatique à la fois en limitant le nombre de divisions cellulaires, et donc en réduisant la charge mutationnelle, et en « éliminant » les mutations par différenciation. Nos résultats analytiques révèlent l'existence d'un troisième mécanisme : un seuil dépendant de la taille du compartiment dans l'avantage prolifératif, en dessous duquel les mutations ne peuvent pas persister, mais sont rapidement expulsées du tissu par différenciation. Dans des compartiments suffisamment petits, la barrière sélective qui en résulte peut ralentir considérablement l'évolution somatique et réduire le risque de cancer en empêchant l'accumulation de mutations même si elles confèrent un avantage prolifératif substantiel.

Le cancer est une maladie génétique alimentée par l'évolution somatique. L'organisation hiérarchique des tissus peut ralentir l'évolution somatique par deux mécanismes qualitativement différents : par la différenciation cellulaire le long de la hiérarchie qui « élimine » les mutations nocives et en limitant le nombre de divisions cellulaires nécessaires au maintien d'un tissu. Nous explorons ici les effets de la taille des compartiments sur l'évolution somatique dans les tissus hiérarchisés en considérant la régulation du nombre de cellules qui agit sur les taux de division cellulaire de telle sorte que le nombre de cellules dans le tissu a tendance à revenir à sa valeur homéostatique souhaitée. En introduisant des mutants avec un avantage prolifératif, nous démontrons l'existence d'un troisième mécanisme fondamental par lequel les tissus organisés hiérarchiquement sont capables de ralentir l'évolution somatique. Nous montrons que la régulation de la taille des tissus conduit à l'émergence d'un avantage prolifératif seuil, en dessous duquel les mutants ne peuvent pas persister. Nous constatons que le déterminant le plus significatif de l'avantage sélectif seuil est la taille du compartiment, le seuil étant plus élevé plus le compartiment est petit. Nos résultats démontrent que, dans des compartiments suffisamment petits, même les mutations qui confèrent un avantage prolifératif substantiel ne peuvent pas persister, mais sont expulsées du tissu par différenciation le long de la hiérarchie. La barrière sélective qui en résulte peut ralentir considérablement l'évolution somatique et réduire le risque de cancer en limitant l'accumulation de mutations qui augmentent la prolifération des cellules.