Perturbateurs endocriniens : une menace devenue réelle

Perturbateurs endocriniens : un nouveau problème de santé publique

Il est largement admis que notre environnement est de plus en plus contaminé par des substances chimiques d'origine humaine. Les mammifères, ainsi que les organismes inférieurs, sont vulnérables à l'exposition à ces agents par diverses sources et voies d'exposition, et l'on craint qu'ils n'aient un effet néfaste sur la santé des hommes et des animaux. Cela fait un peu plus de 40 ans que des études sur la faune sauvage ont suggéré pour la première fois que des substances chimiques environnementales pouvaient interagir avec les systèmes hormonaux, une hypothèse qui a depuis été consolidée et débattue tant dans la presse grand public que dans la littérature scientifique. Les préoccupations relatives à la toxicité endocrinienne d'origine environnementale ont également retenu l'attention de nombreuses organisations de santé nationales et internationales, ainsi que de groupes de pression tels que Greenpeace et le WWF. Reconnaissant la possibilité d'une menace émergente pour la santé publique, la Commission européenne a identifié les perturbateurs endocriniens (tableau 1) comme un problème majeur de santé publique et soutient actuellement plusieurs initiatives de recherche.

Définition d’un perturbateur endocrinien :  toute substance ou tout matériau exogène qui altère la ou les fonctions du système endocrinien et qui, par conséquent, provoque des effets néfastes sur la santé d’un organisme, de sa descendance ou de sa (sous-)population. 

Tableau 1 : Propriétés générales

• Les perturbateurs endocriniens comprennent certains produits chimiques synthétiques fabriqués par l’homme, mais aussi de nombreux composés végétaux naturels (tableau 2).
• Les perturbateurs endocriniens peuvent agir comme agonistes ou antagonistes du système hormonal (ou les deux).
• Les perturbateurs endocriniens interfèrent avec l'action hormonale par divers mécanismes :
  • Liaison aux récepteurs hormonaux
  • Production et synthèse des hormones
  • Transport hormonal
  • Métabolisme et excrétion des hormones
• Les perturbateurs endocriniens proviennent de sources très diverses et comprennent :
  • Pesticides, herbicides et agents pharmaceutiques
  • Cosmétiques, écrans solaires et formulations plastiques
• De nombreux produits chimiques n'ont pas encore été testés quant à leur activité perturbatrice endocrinienne.

Bien qu'il existe une multitude d'études en laboratoire démontrant et décrivant l'éventail des effets toxiques pouvant être induits par l'exposition à certains produits chimiques, il est difficile d'extrapoler ces observations à l'environnement naturel et aux populations humaines. À ce jour, les preuves les plus convaincantes de l'action des produits chimiques comme perturbateurs endocriniens proviennent d'observations réalisées chez la faune sauvage, où les effets néfastes sur le système reproducteur sont prédominants. Cependant, les données épidémiologiques et de laboratoire actuelles sont insuffisantes pour évaluer précisément les risques pour la santé publique que représentent les perturbateurs endocriniens aux doses ambiantes relativement faibles généralement présentes dans l'environnement. Des données indirectes, issues de changements observés au fil du temps dans la croissance et le développement reproductif des enfants, suggèrent que l'exposition à ces agents pourrait dégrader significativement la reproduction et la santé humaine.

Perturbateurs endocriniens : aperçu

On compte aujourd'hui plus de 100 000 produits chimiques de synthèse sur le marché. Seule une petite partie d'entre eux présente un potentiel de perturbation endocrinienne. L'attention se porte sur un groupe relativement restreint de composés de synthèse, notamment les pesticides organochlorés, les polychlorobiphényles (PCB), le bisphénol A (BPA), les alkylphénols et les phtalates, ainsi que sur un groupe de composés végétaux naturels appelés phytoestrogènes (tableau 2). La plupart de ces composés ont été étudiés pour leur capacité à imiter l'action des œstrogènes (ils se comportent alors comme des xénoestrogènes). Cependant, il est reconnu que de nombreux perturbateurs endocriniens peuvent interférer avec d'autres systèmes endocriniens, notamment les systèmes testiculaire, surrénalien et thyroïdien. Certains produits chimiques agissent sur plusieurs systèmes endocriniens, un phénomène qui peut dépendre de la concentration, du tissu, ou des deux. De nombreux perturbateurs endocriniens présentent également peu de ressemblance structurelle avec l'hormone naturelle avec laquelle ils interfèrent, mais sont capables d'induire des effets agonistes ou antagonistes via un certain nombre de mécanismes différents (tableau 1)

 Tableau 2

Plusieurs substances chimiques ayant une activité de perturbation endocrinienne connue ou suspectée ne sont plus autorisées ou font l'objet de restrictions d'utilisation. Néanmoins, certaines sont connues pour leur persistance dans l'environnement et constituent ainsi des polluants de fond. Les pesticides organochlorés, en particulier, s'accumulent dans la chaîne alimentaire et sont largement présents dans les aliments gras d'origine animale ou marine. L'exposition alimentaire directe est considérée comme la principale voie de contact avec les perturbateurs endocriniens chez l'humain, bien qu'une exposition significative puisse également survenir par d'autres voies. Celles-ci incluent l'air, l'eau potable et, surtout, la peau, où le contact avec des produits chimiques présents dans les produits ménagers, les cosmétiques et les vêtements est considéré comme pertinent (tableau 2). Les nouveau-nés et les jeunes enfants peuvent également être potentiellement vulnérables à une exposition indirecte aux perturbateurs endocriniens via la mère, les voies de contamination transplacentaire et par l'allaitement étant reconnues pour certaines substances chimiques.

Tendances en matière de santé humaine : liens avec l'environnement

Les préoccupations actuelles concernant les effets des perturbateurs endocriniens sur l'homme reposent en grande partie sur une série d'observations qui, prises ensemble, impliquent ces substances chimiques dans un processus conduisant à des effets délétères sur le développement et le fonctionnement de l'appareil reproducteur. Plusieurs tendances défavorables en matière de santé reproductive masculine ont été observées dans de nombreux pays développés, notamment :

• une incidence croissante du cancer du testicule
• une qualité du sperme faible et probablement en déclin
• une fréquence élevée, possiblement croissante, de cryptorchidie et d'hypospadias

L'importance des facteurs environnementaux dans le développement de ces problèmes est soulignée par les variations géographiques frappantes observées entre les différents pays, ainsi que par l'évolution temporelle du taux d'incidence au cours des 50 dernières années. Par exemple, des études épidémiologiques suggèrent que le taux d'incidence du cancer du testicule, de la cryptorchidie, de l'hypospadias et d'autres anomalies génitales masculines pourrait être significativement plus faible en Finlande que chez son voisin balte, le Danemark. Dans le cadre d'un projet multinational récemment achevé et financé par le 5ème programme-cadre de l'UE, la prévalence de la cryptorchidie à la naissance au Danemark était au moins quatre fois supérieure à celle observée en Finlande. De même, la prévalence de l'hypospadias à la naissance était également beaucoup plus élevée au Danemark (1,03 %) qu'en Finlande (0,27 %). Cette étude a également mis en évidence des variations temporelles de l'incidence des troubles de l'appareil reproducteur masculin, avec une nette augmentation du taux de prévalence de la cryptorchidie sur une période de 40 ans (1,8 % entre 1959 et 1961 contre 8,5 % entre 1997 et 2001). Cette augmentation ne pouvait être attribuée ni à des fluctuations aléatoires du taux de prévalence, ni à des différences de méthodologie ou de méthode de dépistage de la cryptorchidie.  À l’appui de ces observations, une augmentation de la prévalence de la cryptorchidie a également été constatée au Royaume-Uni, où, sur une période de 30 ans, entre la fin des années 1950 et la fin des années 1980, la prévalence de la cryptorchidie semble avoir augmenté de 35 %,  bien que des données contemporaines suggèrent que le taux se soit stabilisé ces dernières années. 

Les changements séculaires de la croissance et du développement physique humains, se traduisant par une augmentation de la taille moyenne de la population et une puberté plus précoce, sont plus systématiquement associés à des modifications environnementales et à des améliorations des conditions socio-économiques, notamment en matière de services de santé, d'hygiène et de nutrition. Néanmoins, certains éléments suggèrent que l'exposition aux perturbateurs endocriniens pourrait également jouer un rôle important dans l'explication de certaines de ces tendances. La puberté précoce est fréquemment observée chez les enfants migrant d'un pays en développement vers un pays développé et a été attribuée à la transition d'un environnement défavorisé à un environnement privilégié. L'augmentation rapide de la masse grasse corporelle, induisant une hausse des concentrations circulantes d'hormones sexuelles, de facteur de croissance IGF-I et de leptine, a été proposée comme mécanisme possible. Des études toxicologiques menées sur des enfants migrant de pays en développement vers des pays développés ont conduit à l'hypothèse que l'exposition à des substances chimiques à activité endocrinienne pourrait jouer un rôle dans la puberté précoce chez certains enfants.

Perturbateurs endocriniens : effets tissulaires potentiels

Il a été avancé que l'augmentation apparemment rapide de l'incidence des troubles de l'appareil reproducteur masculin au cours des dernières décennies suggère plutôt des facteurs environnementaux ou liés au mode de vie que l'accumulation de gènes de susceptibilité au sein de la population comme explication la plus probable de ce phénomène. À l'appui de cette hypothèse, il a été proposé que ces troubles fassent partie d'une entité sous-jacente commune, connue sous le nom de syndrome de dysgénésie testiculaire (SDT). L'étiologie de cette affection est complexe et serait due à une combinaison de facteurs génétiques et environnementaux entraînant une perturbation du développement normal des gonades pendant la vie fœtale. L'hypothèse dite des œstrogènes a été la première à proposer que des substances chimiques environnementales ayant des actions similaires à celles des œstrogènes pourraient avoir des effets néfastes sur le développement des gonades masculines et, par conséquent, sur la santé reproductive. Cette hypothèse a depuis été étendue aux substances chimiques environnementales ayant des actions anti-androgéniques, et l'on pense désormais qu'un déséquilibre entre l'activité des androgènes et celle des œstrogènes est le mécanisme clé par lequel l'exposition aux perturbateurs endocriniens entraîne le développement du SDT et d'anomalies de l'appareil reproducteur masculin.

Certaines substances chimiques connues pour leur activité perturbatrice du système endocrinien interagissent au niveau moléculaire avec les récepteurs des œstrogènes et des androgènes, interférant ainsi potentiellement avec la régulation, dépendante des hormones sexuelles, de gènes spécifiques impliqués dans la programmation du développement. C’est le cas, par exemple, des gènes Hox , qui jouent un rôle crucial dans la différenciation normale de l’appareil reproducteur et sont directement modulés par de puissants agents œstrogéniques non stéroïdiens de synthèse tels que le diéthylstilbestrol (DES). L’hypothèse du déséquilibre androgène-œstrogène, explorée lors d’études animales ultérieures, commence à mettre en évidence l’importance de l’activité anti-androgénique dans la perturbation endocrinienne. Cette activité repose sur deux grands mécanismes : ceux qui agissent au niveau du récepteur des androgènes en tant qu’antagonistes du ligand naturel, et ceux qui inhibent la biosynthèse des androgènes. Des substances chimiques à activité antagoniste définie, telles que les pesticides vinclozoline, linuron et DDE, inhibent de manière compétitive la liaison au récepteur des androgènes, tandis que certains phtalates, tels que le phtalate de diéthylhexyle (DEHP) agissent comme anti-androgènes sans se lier à ce récepteur. L'altération de l'expression des gènes androgéno-dépendants qui en résulte chez les animaux de laboratoire entraîne un retard pubertaire, un hypospadias et une cryptorchidie, ainsi que d'autres signes de masculinisation incomplète . L'activité anti-androgénique d'agents tels que le phtalate de dibutyle (DBP), l'octylphénol et le DEHP peut être mise en évidence dans l'appareil reproducteur mâle de rats exposés in utero et est similaire aux modifications décrites par le syndrome de dysgénésie tissulaire (TDS) chez l'homme.

Le moment de l'exposition aux perturbateurs endocriniens et les variations liées au sexe ont une incidence significative sur le développement prénatal et postnatal. Ainsi, l'administration de phtalates avant la naissance retarde la descente testiculaire chez le rat, tandis que l'exposition de jeunes rates à l' o,p' -DDT induit une puberté plus précoce. Des expositions prénatales similaires aux PCB entraînent une accélération du rythme de croissance postnatale et des modifications du calendrier pubertaire par rapport aux animaux témoins non exposés. Les rates nourries avec des aliments riches en phytoestrogènes (par exemple, des graines de lin) pendant la gestation présentent également une croissance postnatale accélérée et une puberté plus précoce. Les mécanismes par lesquels l'exposition à des substances chimiques à activité endocrinienne modifie la croissance infantile et le calendrier pubertaire restent mal compris, mais il est probable qu'il existe un lien avec un effet œstrogénique spécifique de certains perturbateurs endocriniens. L'exposition chronique à des substances chimiques œstrogéniques, telles que les composés apparentés au DDT, est supposée entraîner une stimulation directe des tissus sensibles aux œstrogènes en périphérie et induire des changements pubertaires indépendamment des gonadotrophines. Par ailleurs, l'exposition à ces composés pourrait agir au niveau central, entraînant une maturation plus précoce des mécanismes neuroendocriniens responsables de l'activation de l'axe hypothalamo-hypophyso-gonadique (puberté dépendante des gonadotrophines). Des études animales, in vitro et in vivo, montrent que l'exposition à des perturbateurs endocriniens à activité œstrogénique peut avoir des effets importants sur l'expression du gène de l'hormone de libération des gonadotrophines (GnRH) hypothalamique, ainsi que sur la survie et la croissance des neurones sécrétant la GnRH.

Perturbateurs endocriniens : études sur la faune et l'humain

Les observations réalisées en milieu naturel corroborent nombre des études de laboratoire mentionnées ci-dessus. Par exemple, les mélanges chimiques contenus dans les effluents des papeteries peuvent masculiniser les gambusies femelles en se liant au récepteur des androgènes et en induisant l'expression de gènes androgéno-dépendants. La sous-masculinisation des alligators mâles a également été associée à la contamination de leur habitat naturel en Floride par le DDT, tandis que la découverte d'un grand nombre de poissons intersexués dans les rivières anglaises a été attribuée à la contamination du milieu aquatique par des composés œstrogéniques. L'un des exemples les plus marquants de perturbation endocrinienne chez la faune sauvage a été observé chez les gastéropodes marins (buccins) exposés au tributylétain (TBT), un composant des peintures antisalissures marines, qui entraîne le développement d'organes sexuels mâles chez des buccins génétiquement femelles (pseudo-hermaphrodisme ou phnéomène de « l’imposex »). Le mécanisme est vraisemblablement lié à l'inhibition de l'aromatase, enzyme stéroïdogène responsable de la conversion des androgènes en œstrogènes. Dans l'UE, et de plus en plus dans d'autres régions du monde, l'application de peintures antisalissures contenant du TBT et d'autres agents organo-étamiques est interdite depuis 2003, une interdiction totale étant prévue pour 2008.

Les preuves impliquant directement les perturbateurs endocriniens dans l'étiologie des troubles de l'appareil reproducteur masculin et dans l'évolution de la croissance et du développement chez l'humain sont limitées et indirectes. Le DES, autrefois couramment prescrit aux femmes enceintes pour prévenir les fausses couches à répétition, induit de nombreux effets toxiques sur les systèmes reproducteurs de la mère et de son enfant.  Plusieurs études ont rapporté une incidence accrue d'anomalies de l'appareil urogénital chez les garçons (hypospadias, cryptorchidie, micropénis) après une exposition prénatale au DES, ainsi qu'une altération de la qualité du sperme à l'âge adulte. De plus, des études épidémiologiques ont rapporté un risque accru de malformations génitales et de cryptorchidie chez les enfants de travailleurs agricoles exposés à des niveaux élevés de pesticides. Les enfants exposés in utero ou après la naissance à de fortes concentrations de PCB ou de DDE présentent un poids de naissance plus faible, un retard de croissance postnatale et une taille et une masse maigre finales inférieures à celles des enfants témoins. Plusieurs études ont également rapporté des cas de puberté précoce chez des enfants exposés à des xénoestrogènes, notamment un âge plus précoce d'apparition des poils pubiens et des premières règles chez les filles allaitées exposées in utero à de fortes concentrations de polybromobiphényles. Des cas de développement mammaire prématuré isolé (thélarche prématurée) chez les filles et de gynécomastie bilatérale chez les garçons ont également été rapportés dans des zones géographiques bien définies où une contamination des denrées alimentaires locales par des phytoestrogènes a été constatée. Les concentrations du pesticide organochloré p,p′- DDE (un dérivé persistant du DDT aux puissantes propriétés agonistes des œstrogènes et antagonistes des androgènes) sont significativement plus élevées dans le sang des enfants migrants originaires de pays en développement qui développent ensuite une puberté précoce centrale dans leur pays d'adoption, comparativement aux enfants nés en Belgique.  Ces observations ont conduit à l'hypothèse selon laquelle les effets œstrogéniques du p,p′- DDE entraînent à la fois la maturation des mécanismes centraux régulant la sécrétion de GnRH et la suppression de l'activité de l'axe hypothalamo-hypophyso-gonadique par rétro-inhibition négative ; l'arrêt ultérieur de l'exposition à ces perturbateurs endocriniens (lors de la migration) lève cet effet inhibiteur, permettant ainsi la progression de la puberté. Cependant, contrairement à ces observations, une exposition chronique aux PCB a également été associée à un retard pubertaire chez les garçons et les filles, un doublement de la concentration sérique de PCB étant associé à un risque trois à quatre fois plus élevé de puberté retardée. 

La première étude établissant un lien direct entre l'exposition prénatale aux perturbateurs endocriniens et les modifications du développement génital chez l'enfant a été récemment publiée. La distance anogénitale (DAG, un indicateur sensible de l'exposition prénatale aux anti-androgènes utilisé par les chercheurs travaillant sur les animaux) était significativement plus courte chez les nourrissons de sexe masculin dont les mères présentaient des taux élevés de phtalates pendant la grossesse. De plus, une DAG réduite et une exposition maternelle plus importante aux phtalates étaient associées à une descente testiculaire altérée. Confirmant ces observations, des associations significatives, dépendantes de la dose, entre l'exposition néonatale aux monoesters de phtalate dans le lait maternel et les taux d'hormones reproductives chez les garçons à l'âge de 3 mois (62 garçons cryptorchides contre 68 garçons sains) ont également été récemment rapportées. Des concentrations élevées de phtalates dans le lait maternel étaient associées à des taux sériques de testostérone plus faibles et à un rapport LH/testostérone plus élevé chez les nourrissons, bien qu'aucune corrélation entre l'exposition aux phtalates et la cryptorchidie n'ait été observée. Ces résultats préliminaires constituent les premières données humaines qui confirment les effets indésirables induits par les phtalates sur la fonction des cellules de Leydig et le syndrome de virilisation incomplète lié aux phtalates observé chez les rongeurs exposés avant la naissance.

Perturbateurs endocriniens : la stratégie future

À ce jour, les études toxicologiques réalisées sur des animaux et les observations effectuées sur des populations sauvages et humaines sélectionnées ont soulevé plus de questions qu'elles n'ont apporté de réponses concernant les effets des perturbateurs endocriniens (PE) sur la santé et leur importance dans notre environnement. Les données épidémiologiques suggèrent une augmentation des troubles de la santé reproductive dans certaines populations, ainsi que des changements séculaires dans la croissance et le développement pubertaire des enfants. Toutefois, aucun lien clair avec les PE n'a encore pu être établi. D'autres explications possibles à ces tendances sanitaires sont tout aussi plausibles, notamment l'amélioration des techniques de surveillance médicale et l'évolution des pratiques médicales, qui ont permis un meilleur recensement des cas et une meilleure collecte des données. De plus, la plupart des preuves des effets des PE, issues d'expériences en laboratoire et d'études épidémiologiques, concernent des niveaux bien supérieurs à ceux présents dans l'environnement.

Ces problématiques mettent en lumière deux questions essentielles à l'évaluation et au suivi des risques sanitaires liés aux perturbateurs endocriniens. Premièrement, dans quelle mesure les populations humaines et fauniques sont-elles exposées ? Deuxièmement, quelles sont les caractéristiques des effets des faibles doses aux concentrations susceptibles d'être présentes dans l'environnement ? Répondre à ces questions s'avérera probablement trop difficile en raison de certaines insuffisances des méthodologies et stratégies de recherche actuelles. Il est reconnu que la plupart des populations européennes sont exposées à de faibles concentrations de nombreux composés chimiques ayant une activité perturbatrice endocrinienne connue ou potentielle, mais l'ensemble des PE présents dans l'environnement demeure largement inconnu. Jusqu'à présent, l'attention s'est principalement portée sur le suivi d'un nombre relativement restreint de composés organochlorés persistants, tandis que le nombre beaucoup plus important de polluants non persistants avec lesquels les humains sont susceptibles d'entrer en contact est moins étudié. La plupart des évaluations des risques liés aux produits chimiques ne sont pas conçues pour évaluer l'activité perturbatrice endocrinienne à faibles concentrations et reposent sur l'hypothèse d'une dose seuil en dessous de laquelle aucun effet n'est observé (la dose sans effet nocif observé, ou NOAEL). Ce principe de NOAEL pourrait ne pas être applicable aux perturbateurs endocriniens, étant donné que nombre de ces composés chimiques à activité hormonale peuvent conserver une activité biologique à des concentrations auparavant considérées comme non toxiques. De plus, les programmes d'évaluation de la sécurité devront tenir compte du fait que certains perturbateurs endocriniens peuvent ne pas présenter une relation dose-réponse linéaire simple et classique, et que pour certains composés, la courbe dose-réponse peut avoir la forme d'un U inversé. Par ailleurs, de nombreux perturbateurs endocriniens peuvent agir en synergie avec des hormones naturelles pour produire leurs effets indésirables.

L'évaluation des perturbateurs endocriniens se complexifie lorsqu'on considère les effets d'une exposition simultanée et multiple à des substances chimiques, car des effets de mélange peuvent survenir même lorsque chaque composant est présent à une dose qui, individuellement, ne produit aucun effet. Ces effets sont généralement envisagés en relation avec les effets attendus, compte tenu de la puissance connue de chaque composant. Si les effets observés sont plus importants que prévu, l'effet de mélange est considéré comme synergique ; s'ils sont plus faibles, il est antagoniste ; et si les effets attendus sont atteints, on considère que les composants du mélange agissent de manière additive. Il n'existe pas de consensus sur la manière d'évaluer et de quantifier les effets d'additivité des mélanges, bien qu'il soit généralement admis que la présence d'une substance chimique isolée à de faibles concentrations inefficaces ne signifie pas l'absence de risque. Selon le nombre de substances chimiques à action similaire présentes, l'hypothèse d'une absence de danger peut être totalement erronée. Enfin, de nombreuses lignes directrices relatives aux essais se fondent sur les conséquences de l'exposition aux perturbateurs endocriniens sur la reproduction et ne tiennent pas compte des effets de ces substances sur d'autres systèmes hormonaux et tissus, ni des effets de seuil différentiels selon les stades de développement.

Les données actuelles ont permis de progresser vers l'interdiction de certains agents chimiques. Par exemple, plusieurs phtalates (DEHP, DBP, BBP ) sont désormais interdits en Europe, tandis que d'autres sont strictement réglementés (DINP, DIDP et DNOP) et leur utilisation est interdite uniquement dans les jouets et articles de puériculture susceptibles d'être mis à la bouche par les enfants. Il subsiste d'importantes lacunes dans nos connaissances sur les effets des perturbateurs endocriniens sur la faune sauvage et les populations humaines, et les insuffisances des procédures actuelles de surveillance et d'essais de sécurité chimique plaident fortement en faveur de la poursuite des recherches. Cette situation a été mise en lumière lors d'une récente réunion d'experts et de scientifiques internationaux, et une déclaration de consensus a été publiée en 2005, C’est la déclaration de Prague, définissant les priorités de recherche futures. En Europe, un programme de recherche coordonné a été mis en place afin de répondre à certaines des principales questions de recherche qui, de l'avis de beaucoup, nécessitent une réponse urgente pour garantir la protection de la santé humaine et de la faune sauvage. La création du CREDO (Pôle de recherche sur les perturbateurs endocriniens en Europe) constitue l'une de ces initiatives. Ce pôle a pour mission spécifique d'exploiter le potentiel de la recherche européenne et de faciliter des collaborations de recherche efficaces entre les nombreuses institutions et disciplines de recherche qui s'intéressent aux perturbateurs endocriniens. Actuellement, le CREDO coordonne quatre projets principaux à travers l'Europe, dotés d'un budget total de 20 millions d'euros. D'autres projets financés devraient rejoindre le programme prochainement.

Cet article a été écrit, il y a vingt ans, alors que l’on savait déjà presque tout depuis 20 ans déjà.

Aujourd’hui, 20 ans plus tard, nous attendons toujours la limitation des perturbateurs endocriniens qui menacent significativement la reproduction.