Contribution des Néandertaliens à notre phénotype

Introduction

Connaître la contribution génétique des Néandertaliens aux phénotypes non pathologiques de l'homme moderne a été difficile en raison de l'absence de grandes cohortes. Les phénotypes de base collectés auprès de 112 000 individus de la UK Biobank ont enfin permis de trouver des associations entre les signatures de sélection positive sur l'ADN de Néandertal et divers traits humains modernes, mais sans conséquences phénotypiques spécifiques. Nous montrons ici que l’ADN de Néandertal affecte le teint et la couleur des cheveux, la taille, les habitudes de sommeil, l’humeur et le statut tabagique des Européens d’aujourd’hui. Il est intéressant de noter que plusieurs allèles néandertaliens situés à différents loci contribuent à la couleur de la peau et des cheveux des Européens d'aujourd'hui, et ces allèles néandertaliens contribuent à la fois aux tons de peau et à la couleur des cheveux plus clairs et plus foncés, ce qui suggère que les Néandertaliens eux-mêmes étaient très probablement variables pour ces traits.

Etudes

Il a été démontré que les croisements entre les Néandertaliens et les premiers humains modernes ont contribué à environ 2 % de l’ADN néandertalien aux génomes des non-Africains d’aujourd’hui. Cet ADN néandertalien aurait eu des effets à la fois positifs et négatifs. Parallèlement à la diminution rapide de l'ascendance néandertalienne après l'introgression, l'épuisement de l'ADN néandertalien autour des éléments génomiques fonctionnels dans les génomes humains actuels suggère qu'une grande partie des allèles néandertaliens sont délétères chez l'homme moderne. Cependant, des études récentes ont également identifié un certain nombre d'allèles néandertaliens introgressés dont la fréquence a augmenté chez l'homme moderne et qui pourraient contribuer à l'adaptation génétique à de nouveaux environnements. Des variantes adaptatives des gènes liés à l’immunité, à la pigmentation de la peau et des cheveux et au métabolisme ont été identifiées. 

Une étude récente a utilisé les dossiers médicaux électroniques et les génotypes de 28 000 individus pour étudier la contribution de ces allèles néandertaliens moins fréquents aux traits cliniques de l’homme moderne. Il a montré qu'un grand nombre de variantes néandertaliennes à différents loci influencent le risque de développer un certain nombre de caractéristiques de maladies, notamment la dépression, les lésions cutanées et les troubles de la coagulation sanguine, et que les Néandertaliens contribuaient à la fois à des allèles de risque et de protection pour ces caractéristiques. Cependant, évaluer la contribution plus large des Néandertaliens à la variation phénotypique commune chez l’homme moderne, ou déduire des phénotypes néandertaliens, n’a pas été possible en grande partie en raison du nombre limité d’études qui collectent des données génotypiques ainsi que des informations phénotypiques communes.

Résultats

Pour 11 phénotypes, un total de 15 associations ont atteint une signification à l'échelle du génome. Parmi ces 15 associations figuraient des allèles néandertaliens qui augmentent à la fois la taille assise et la taille atteinte à l'âge de 10 ans, des allèles qui réduisent la croissance et l'activité des jambes et des allèles qui augmentent le pouls au repos. Il est frappant de constater que plus de la moitié des allèles significativement associés que nous avons identifiés sont liés à des traits de peau et de cheveux, ce qui concorde avec les preuves antérieures selon lesquelles les gènes associés à la biologie de la peau et des cheveux sont surreprésentés dans les régions archaïques introgressées. Nous pouvons désormais déterminer directement l’effet des allèles néandertaliens sur ces traits chez l’homme moderne en corrélant l’ascendance néandertalienne avec les phénotypes des individus de la cohorte UK Biobank.

L'association la plus forte que nous avons trouvée dans cette étude était un allèle archaïque sous-représenté chez les individus aux cheveux roux. Cet allèle archaïque se trouve sur un haplotype introgressé composé de 71 SNP archaïques. MC1R est un déterminant génétique clé de la pigmentation et de la couleur des cheveux et constitue donc un bon candidat pour cette association. Il a été démontré que plus de 20 variantes du MC1R modifient la couleur des cheveux chez l’homme. Aucune des variantes entraînant des cheveux roux chez l'homme moderne n'est présente dans l'un ou l'autre des génomes néandertaliens. Par conséquent, les Néandertaliens ne semblent porteurs d’aucune des variantes associées aux cheveux roux chez l’homme moderne. Cependant il apparaît que le phénotype couleur de cheveux était aussi variable chez les Néandertaliens. Enfin, comme l’haplotype introgressé que nous avons identifié dans cette cohorte est sous-représenté parmi les individus aux cheveux roux, nous concluons que si des variantes contribuant aux cheveux roux étaient présentes chez les Néandertaliens, elles ne l’étaient probablement pas à une fréquence élevée.

Nous avons également identifié des allèles archaïques fortement associés sur deux haplotypes introgressés non liés proches de BNC2, un gène précédemment associé à la pigmentation de la peau chez les Européens.  Le premier haplotype archaïque est étiqueté par un allèle archaïque (rs10962612) qui a une fréquence de plus de 66 % dans les populations européennes et est associée à une incidence accrue de coups de soleil chez l'enfant et à un mauvais bronzage. Un haplotype néandertalien dans cette région a déjà été identifié, et l'association avec la sensibilité au soleil est cohérente avec la découverte précédente selon laquelle les allèles néandertaliens sur cet haplotype entraînent un risque accru de kératose. Tous les SNP de type Néandertal chevauchant BNC2 sur cet haplotype ont des scores significatifs indiquant peut-être leur importance dans l'adaptation locale récente.

Il est intéressant de noter qu'un deuxième haplotype archaïque, moins fréquent (19 %), proche de BNC2 montre de fortes associations avec une pigmentation cutanée plus foncée chez les individus d'ascendance britannique. Ces résultats suggèrent que plusieurs allèles dans et à proximité de BNC2, dont certains proviennent des Néandertaliens, ont des effets différents sur la pigmentation chez l'homme moderne. Notre analyse a identifié six associations supplémentaires contribuant à la variation de la biologie de la peau et des cheveux au niveau d'autres loci introgressés. Les individus aux cheveux blonds présentent une fréquence plus élevée de l'haplotype néandertalien sur un locus, alors que les individus aux cheveux plus foncés le présentent sur un autre locus. Deux autres haplotypes archaïques sur les chromosomes 6 sont tous deux significativement associés à une couleur de peau plus claire. La variation apparente des effets phénotypiques des allèles néandertaliens dans cette cohorte démontre qu'il est difficile de prédire avec certitude la couleur de la peau et des cheveux des Néandertaliens.

En plus des haplotypes introgressés contribuant aux traits de la peau et des cheveux, nous avons également trouvé deux haplotypes archaïques qui contribuent de manière significative aux différences dans les habitudes de sommeil. Certains des SNP introgressés sont associés à une préférence pour le fait d’être une « personne du soir » et à une tendance accrue aux siestes pendant la journée et à la narcolepsie. Les humains présentent une grande variation dans leurs préférences diurnes et peuvent être divisés en « chronotypes », dont il a été démontré qu’ils ont une composante génétique.  Nous avons trouvé une corrélation significative entre la fréquence de l'allèle néandertalien près d'ASB1 et la latitude. Le fait que les populations plus éloignées de l'équateur ont des fréquences plus élevées de l'allèle néandertalien à ASB1 que les populations plus proches de l'équateur est cohérent avec l’influence de l’exposition à la lumière du jour sur le rythme circadien.

Étant donné le grand nombre d’associations avec les traits de la peau et des cheveux, il est tentant de supposer que les Néandertaliens pourraient avoir apporté une contribution démesurée à ces phénotypes.  Les allèles de Néandertal ont contribué à une plus grande variation dans quatre phénotypes comportementaux influençant les comportements en matière de sommeil, d'humeur et de tabagisme, ce qui suggère que les allèles de Néandertal contribuent davantage à ces traits que ce que l'on attend de leur fréquence chez l'homme moderne. À l'inverse, pour deux associations (facilité de bronzage de la peau et consommation de porc), les allèles non archaïques présentaient des valeurs d'association plus faibles, indiquant que les allèles néandertaliens introgressés contribuent moins à ces traits que les allèles non archaïques de fréquence correspondante.

Discussion

En grande partie sur la base de cohortes de maladies et de signatures de sélection positive, il a été suggéré qu'un certain nombre de phénotypes immunitaires, cutanés, métaboliques et comportementaux étaient influencés par une ascendance archaïque. Grâce à la cohorte UK Biobank, nous avons désormais pu tester la contribution des allèles néandertaliens introgressés à 136 phénotypes courants, en grande partie non pathologiques, chez les Européens d'aujourd'hui. Nous avons constaté que les traits de peau et de cheveux sont surreprésentés parmi les associations les plus significatives avec les allèles archaïques. Cependant, lorsque nous avons comparé la contribution des allèles d'origine néandertalienne avec les contributions des allèles d'origine humaine moderne, nous avons constaté que les variantes archaïques et non archaïques contribuent de manière égale aux phénotypes de la peau et des cheveux, ce qui est cohérent avec une contribution neutre des Néandertaliens et avec l'idée que les Néandertaliens eux-mêmes étaient susceptibles d'être variables en ce qui concerne ces traits. En fait, pour la plupart des associations, les variantes néandertaliennes ne semblent pas contribuer davantage que les variantes non archaïques. Cependant, il existe quatre phénotypes, tous comportementaux, auxquels les allèles néandertaliens contribuent davantage à la variation phénotypique que les allèles non archaïques : le chronotype, la solitude ou l'isolement, la fréquence du manque d'enthousiasme ou d'intérêt et le statut de fumeur. Parmi ceux-ci, l’association significative entre une variante néandertalienne d’ASB1 et la préférence pour l’activité nocturne montre également une corrélation entre la fréquence des allèles néandertaliens et la latitude, suggérant un lien avec les différences d’exposition au soleil pour ce phénotype. De plus, le phénotype d'augmentation des fréquences de manque d'enthousiasme et d'intérêt était associé de manière significative à un haplotype archaïque et les allèles néandertaliens y contribuaient également plus souvent. Un certain nombre d'associations que nous avons détectées, telles que les traits dermatologiques, le tabagisme et les troubles de l'humeur, sont conformes avec les associations trouvées dans des études antérieures. 

Plusieurs phénotypes significativement influencés par l'introgression néandertalienne ont un lien avec l'exposition au soleil. Étant donné que les Néandertaliens habitaient l’Eurasie depuis plus de 200 000 ans, ils étaient très probablement adaptés à des niveaux d’UVB plus faibles et à une plus grande variation de la durée du soleil que les premiers humains modernes arrivés en Eurasie depuis l’Afrique il y a environ 100 000 ans. La couleur de la peau et des cheveux, les rythmes circadiens et l’humeur sont tous influencés par l’exposition à la lumière. Nous pensons que leur identification dans notre analyse suggère que l’exposition au soleil pourrait avoir façonné les phénotypes néandertaliens et que le flux génétique chez l’homme moderne continue de contribuer à la variation de ces traits aujourd’hui.