Influence de l'histoire évolutionniste sur la santé

Abstract

Presque toutes les variantes génétiques qui influencent le risque de maladie ont des origines spécifiques à l'homme. Cependant, les systèmes qu'elles influencent ont des racines anciennes qui remontent souvent à des événements évolutionnistes bien antérieurs à l'origine de l'homme. Nous examinons ici comment les progrès dans notre compréhension des architectures génétiques des maladies, de l'évolution humaine récente et de l'histoire évolutionniste ancienne profonde peuvent aider à expliquer comment et pourquoi les humains dans les environnements modernes tombent malades. Les populations humaines présentent des différences dans la prévalence de nombreuses maladies génétiques courantes et rares. Ces différences résultent en grande partie des histoires environnementales, culturelles, démographiques et génétiques diverses des populations humaines modernes. La synthèse de nos connaissances croissantes de l'histoire évolutionniste avec la médecine génétique, tout en tenant compte des facteurs environnementaux et sociaux, contribuera à concrétiser la promesse de la génomique personnalisée et à exploiter le potentiel caché dans la séquence d'ADN d'un individu pour guider les décisions cliniques. En bref, la médecine de précision est fondamentalement une médecine évolutionniste, et l'intégration des perspectives évolutionnistes dans la clinique soutiendra la réalisation de son plein potentiel.

Notre histoire évolutionniste a donné naissance à une physiologie humaine extrêmement complexe et sophistiquée. Pourtant, les empreintes évolutionnistes nous ont également rendus vulnérables aux maladies. Dans cette revue, les auteurs expliquent comment les événements depuis les débuts de l'histoire de la vie sur Terre jusqu'à l'évolution humaine moderne influencent de nombreux traits et maladies. Ils décrivent comment la compréhension et l'application des cadres évolutionniste peuvent éclairer les initiatives de médecine de précision.

 

Introduction

Les maladies génétiques sont un produit inévitable de l’évolution (encadré  1 ). Les systèmes biologiques fondamentaux, tels que la réplication, la transcription et la traduction de l’ADN, ont évolué très tôt dans l’histoire de la vie. Bien que ces innovations évolutionnistes anciennes aient donné naissance à la vie cellulaire, elles ont également créé le potentiel de maladie. Les innovations ultérieures tout au long de la longue histoire évolutionniste de la vie ont également permis à la fois l’adaptation et le potentiel de dysfonctionnement. Dans ce contexte ancien, de jeunes variantes génétiques spécifiques à la lignée humaine interagissent avec les environnements modernes pour produire des phénotypes de maladies humaines. Par conséquent, les substrats des maladies génétiques chez les humains modernes sont souvent bien plus anciens que la lignée humaine elle-même, mais les variantes génétiques qui les provoquent sont généralement propres à l’homme.

L’avènement des technologies génomiques à haut débit a permis le séquençage des génomes de diverses espèces de l’arbre du vivant ¹ . L’analyse de ces génomes a, à son tour, révélé la conservation frappante de nombreuses voies moléculaires qui sous-tendent le fonctionnement des systèmes biologiques essentiels à la vie cellulaire ² . Ces mêmes technologies ont également été le fer de lance d’une révolution dans la génomique humaine ³ ; à l’heure actuelle, plus de 120 000 séquences individuelles de génomes humains entiers sont accessibles au public, et des données à l’échelle du génome de centaines de milliers d’autres ont été générées par des sociétés de génomique grand public ⁴ . D’énormes biobanques nationales caractérisent également les génotypes et les phénotypes de millions de personnes dans le monde entier ^5 – 7 . Ces études modifient radicalement notre compréhension de l’ architecture génétique des maladies ⁸ . Il est désormais possible d’extraire et de séquencer l’ADN ancien à partir des restes d’organismes vieux de plusieurs milliers d’années, ce qui permet aux scientifiques de reconstituer l’histoire de l’adaptation humaine récente avec une résolution sans précédent ^9 , 10 . Ces avancées ont révélé l’histoire récente, souvent compliquée, de notre espèce et la manière dont elle influence l’architecture génétique des maladies ^8 , 11 . Avec l’expansion du séquençage clinique du génome entier et de la médecine personnalisée, l’influence de notre passé évolutif et ses implications pour la compréhension des maladies humaines ne peuvent plus rester ignorées par la pratique médicale ; les perspectives évolutionnistes doivent éclairer la médecine ^12 , 13 .

Tout comme l’histoire médicale d’une famille au fil des générations, le génome est fondamentalement un document historique. Le décodage de l’évolution du génome humain fournit un contexte précieux pour interpréter et modéliser la maladie. Ce contexte ne se limite pas à l’évolution humaine récente, mais inclut également des événements plus anciens qui couvrent l’histoire de la vie. Dans cette revue, nous retraçons l’interaction de 4 milliards d’années entre évolution et maladie en illustrant comment les innovations au cours de l’histoire de la vie ont établi le potentiel et l’inévitabilité de la maladie. En commençant par des événements du passé très lointain, où la plupart des gènes et des voies impliqués dans la maladie humaine naissent, nous expliquons comment les systèmes biologiques anciens, les variantes génétiques récentes et les environnements dynamiques interagissent pour produire à la fois l’adaptation et le risque de maladie dans les populations humaines. Compte tenu de cette portée, nous ne pouvons pas fournir un compte rendu complet de tous les événements évolutifs pertinents pour la maladie humaine. Au lieu de cela, notre objectif est d’illustrer par des exemples la pertinence de l’évolution ancienne et récente pour l’étude et le traitement des maladies génétiques. Bon nombre de ces connaissances clés proviennent de découvertes récentes, qui n’ont pas encore été intégrées dans le cadre plus large de la biomédecine évolutionniste (encadré  2 ).

Encadré 1 : L’inévitabilité évolutionniste de la maladie.

La définition de la maladie varie selon les perspectives biologiques, médicales et évolutionnistes. L’analyse de la maladie sous l’angle de l’évolution fournit un cadre flexible et puissant pour définir et classer les maladies ¹² . Comme l’illustrent les normes de réaction représentées sur la figure, le risque de maladie ( axe des y ) est fonction à la fois du génotype (lignes colorées) et de l’environnement ( axe des x ).

Certains génotypes entraînent des maladies dans tous les environnements (ligne A) ; les troubles mendéliens à forte pénétration entrent dans ce groupe. À l'autre extrême, le risque de maladie peut ne survenir que dans le cas d'une association très spécifique de l'environnement et du génotype (ligne D). La phénylcétonurie (PCU), qui ne se manifeste qu'en présence de mutations rendant les deux copies de l'enzyme phénylalanine hydroxylase non fonctionnelles et d'un régime alimentaire comprenant de la phénylalanine, illustre ce cas. La plupart des maladies se situent entre ces extrêmes (lignes B et C).

La maladie résulte souvent de « discordances » évolutionnistes fondamentales entre le génotype et l'environnement. Par exemple, le risque élevé d'obésité, une maladie chronique avec une hérédité substantielle (30–40 %) ¹⁷⁷, dans de nombreuses populations modernes est dû (au moins en partie) à des changements rapides et récents du mode de vie humain ¹⁷⁸ , comme la consommation d'aliments plus caloriques, le maintien d'un mode de vie plus sédentaire et le nombre réduit d'heures de sommeil. Ici, l'obésité se manifeste en raison d'une « inadéquation » entre le génotype et un environnement en évolution rapide. Les génotypes ont souvent des effets opposés sur différentes caractéristiques. Ce modèle évolutif, appelé pléiotropie antagoniste, conduit souvent à la maladie ¹⁷⁹. Un exemple canonique est la sélection équilibrée pour maintenir la variation au niveau du locus de la sous-unité β de l'hémoglobine (HBB) qui protège contre la maladie du paludisme mais conduit de manière récessive à la drépanocytose. Une pléiotropie antagoniste a également été détectée dans des traits génétiques complexes, tels que les maladies cardiaques, où les allèles qui augmentent le succès reproductif à vie augmentent également le risque de maladie cardiaque ¹⁸⁰ . Comme l'illustrent ces exemples, de nombreuses maladies humaines modernes existent parce que les populations ne se sont pas adaptées à des environnements changeants ou que des adaptations antérieures ont conduit à des compromis entre santé et forme physique. Cependant, la maladie n'est pas seulement un produit du monde moderne. Tant qu'il existe une variation phénotypique, la maladie est inévitable ; certains individus seront mieux adaptés à certains environnements (et donc en meilleure santé) que d'autres.

 

Encadré 2 : Médecine évolutionniste.

La médecine évolutionniste est l’étude de la manière dont les processus évolutionnistes ont produit des traits/maladies humaines et de la manière dont les principes évolutionnistes peuvent être appliqués en médecine. Cette revue se concentre sur les avancées récentes de la génomique évolutionniste en ce qui concerne notre compréhension des origines et des bases génétiques des maladies. La médecine évolutionniste est un domaine plus vaste qui a été largement étudié ailleurs ^{12 , 26 , 181} . Pour mettre les choses en contexte, nous présentons ici les grands principes de la médecine évolutionniste. Les perspectives évolutionnistes sur la médecine reposent sur l’idée que les maladies humaines émergent des contraintes, des compromis, des inadéquations et des conflits inhérents aux systèmes biologiques complexes interagissant (via la sélection naturelle) avec des environnements divers et changeants (encadré  1 ).

La médecine évolutionniste a identifié plusieurs catégories d’explications pour les maladies génétiques complexes. La première catégorie d’explication évolutionniste est que la sélection naturelle ne produit pas des corps parfaits mais opère sur une aptitude reproductive relative limitée par les lois de la physique et le rôle, la disponibilité et les interactions des variations biologiques préexistantes qui façonnent ou limitent le cours ultérieur de l’évolution ^182 , 183 . Une deuxième explication est l’inadéquation entre notre héritage biologique et nos environnements modernes ¹⁸⁴ . L’inadéquation entre nos adaptations biologiques aux environnements ancestraux et les modes de vie modernes contribue à de nombreuses maladies courantes, telles que l’obésité, le diabète et les maladies cardiaques, qui sont favorisées par des modes de vie sédentaires et une mauvaise alimentation ^185 , 186 . Par exemple, une exposition passée à des conditions pauvres en calories peut favoriser des variantes génétiques « économes » métaboliquement efficaces qui peuvent contribuer à une augmentation de l’obésité dans des environnements riches en calories. Une troisième explication est celle des compromis, l’idée qu’il existe des combinaisons de traits qui ne peuvent pas être optimisées simultanément par la sélection naturelle ^50 , 51 . Le concept de compromis est lié à la contrainte évolutionniste, mais englobe un large ensemble de phénomènes qui façonnent l’évolution des traits. Par exemple, de nombreux traits liés à la fitness s’appuient sur des réserves énergétiques communes, et l’investissement dans l’un se fait au détriment d’un autre ⁵² . De même, les variantes génétiques pléiotropiques qui influencent plusieurs systèmes créent un potentiel de compromis. De plus, les symptômes interprétés comme des maladies peuvent en fait représenter des réponses adaptatives conditionnelles. Enfin, les conflits évolutionnistes fournissent une quatrième explication possible. Tous les organismes multicellulaires sont des agrégats de gènes et de génomes ayant des histoires évolutionnistes différentes et des intérêts stratégiques divers. Cela signifie que tous les traits exprimés par des métazoaires complexes sont un compromis équilibré entre différents éléments génétiques et systèmes corporels ¹⁸⁷ . La pathologie peut émerger d’un conflit lorsque les conditions perturbent ces compromis.

 

Empreintes macro-évolutionnistes sur les maladies humaines

Les systèmes impliqués dans la maladie ont des origines anciennes

De nombreux systèmes et processus biologiques essentiels à la vie cellulaire, tels que la réplication, la transcription et la traduction de l'ADN, représentent des innovations évolutionnistes anciennes partagées par tous les organismes vivants. Bien qu'essentielles, chacune de ces innovations anciennes a généré les conditions des maladies modernes (Fig.  1 ). Dans cette section, nous donnons des exemples de la manière dont plusieurs innovations anciennes ont créé des substrats pour le dysfonctionnement et la maladie, et comment la prise en compte de ces histoires contribue à la compréhension de la biologie des maladies et à l'extrapolation des résultats des systèmes modèles aux humains.

Fig. 1. Les événements du passé évolutif profond et de l’évolution humaine récente façonnent le potentiel de maladie.

Une chronologie des événements évolutifs (en haut) dans le passé évolutif profond et sur la lignée humaine qui sont pertinents pour les modèles de risque de maladie humaine (en bas). Les innovations anciennes sur cette chronologie (à gauche) ont formé des systèmes biologiques qui sont essentiels, mais qui sont également à la base de la maladie. Au cours de l'évolution humaine récente (à droite), le développement de nouveaux traits et les récents changements démographiques et environnementaux rapides ont créé un potentiel d'inadéquation entre les génotypes et les environnements modernes qui peuvent provoquer des maladies. La chronologie est schématique et n'est pas présentée à l'échelle. bya, il y a des milliards d'années ; kya, il y a des milliers d'années ; mya, il y a des millions d'années.

 

À titre d’exemple fondamental (bien qu’évident), l’origine des molécules autoréplicatives il y a 4 milliards d’années a constitué la base de la vie, mais aussi la racine des maladies génétiques ^{12 , 14 , 15} . De même, la division cellulaire asymétrique a peut-être évolué comme un moyen efficace de gérer les dommages cellulaires, mais elle a également établi la base du vieillissement dans les organismes multicellulaires ^16 , 17 . Une myriade de maladies liées à l’âge chez les humains et de nombreux autres organismes multicellulaires sont une manifestation de ce premier compromis évolutif .

L’évolution de la multicellularité, qui s’est produite à de nombreuses reprises dans l’arbre de la vie, illustre l’interaction entre l’innovation évolutionniste et la maladie ¹⁸ . L’origine de la multicellularité a permis des plans corporels complexes avec des milliards de cellules, impliquant des innovations associées à la capacité des cellules à réguler leurs cycles cellulaires, à moduler leur croissance et à former des réseaux de communication complexes. Mais la multicellularité a également jeté les bases du cancer ^19 , 20 . Les gènes qui régulent le contrôle du cycle cellulaire sont souvent divisés en deux groupes : les « caretakers » et les « gatekeepers »^21 , 22 . Les caretakers sont impliqués dans le contrôle de base du cycle cellulaire et la réparation de l’ADN, et les mutations dans ces gènes conduisent souvent à des taux de mutation accrus ou à une instabilité génomique, qui augmentent tous deux le risque de cancer. Les gènes gardiens sont enrichis pour des fonctions dont les origines remontent aux premières cellules ²³ . Les gatekeepers sont apparus plus tard, à la genèse de la multicellularité des métazoaires ²³ . Les gatekeepers sont directement liés à la tumorigenèse par leur rôle dans la régulation de la croissance, de la mort et de la communication cellulaires. La progression des tumeurs individuelles chez un patient donné est également influencée par une perspective évolutionniste. La conception de traitements qui tiennent compte de l’évolution de la résistance aux médicaments et de l’hétérogénéité des tumeurs est un principe de la thérapie moderne du cancer ^24 – 29 . 

Comme la multicellularité, l’évolution des systèmes immunitaires a également ouvert la voie à la dysrégulation et à la maladie. Les systèmes immunitaires innés et adaptatifs des mammifères sont tous deux anciens. Des composants du système immunitaire inné sont présents chez les métazoaires et même chez certaines plantes ^30 , 31 , tandis que le système immunitaire adaptatif est présent chez les vertébrés à mâchoires ³² . Ces systèmes ont fourni des mécanismes moléculaires pour la reconnaissance de soi/non-soi et la réponse aux agents pathogènes, mais ils ont évolué de manière fragmentaire, en utilisant de nombreux gènes et processus différents et préexistants. Par exemple, la cooptation de rétrovirus endogènes a fourni de nouveaux éléments régulateurs pour la réponse à l’interféron ³³ . De plus, il est clair que le système immunitaire humain a co-évolué avec des parasites, tels que les helminthes, au cours de millions d’années. L’infection par les helminthes induit et module une réponse immunitaire chez l’homme ³⁴ .

Les analyses évolutionnistes du développement ont révélé que de nouvelles structures anatomiques naissent souvent par cooptation de structures et de voies moléculaires existantes établies plus tôt dans l’histoire de la vie. Par exemple, les yeux des animaux, la structure des membres chez les tétrapodes et la grossesse chez les mammifères (encadré  3 ) ont évolué en adaptant et en intégrant de nouveaux gènes et circuits régulateurs anciens ^35 – 38 . Cette intégration de nouveaux traits dans le réseau existant de systèmes biologiques donne naissance à des liens entre divers traits via les gènes partagés qui sous-tendent leur développement et leur fonction ³⁶ . En conséquence, de nombreux gènes sont pléiotropes , c’est-à-dire qu’ils ont des effets sur de multiples traits apparemment sans rapport. Nous n’avons pas la place ici de couvrir toute la portée évolutionniste de ces innovations et de leurs héritages, mais comme dans chacun des cas décrits ci-dessus, les innovations et les adaptations s’étendant de l’origine des métazoaires aux populations humaines modernes façonnent le substrat sur lequel la maladie apparaît.

 

Encadré 3 : La grossesse comme étude de cas en médecine évolutionniste.

La grossesse chez les mammifères illustre comment l’étude de l’histoire d’un trait au cours de l’évolution peut éclairer notre compréhension des maladies. La complexité de la grossesse est remarquable : elle implique une coordination entre plusieurs génomes et une intégration physiologique entre individus, et elle est administrée par un organe transitoire, le placenta ¹⁸⁸ . De plus, en assurant la transmission générationnelle de l’information génétique, elle fournit le substrat de toute évolution et du renouvellement de la vie elle-même ¹⁸⁹ .

Macroévolutionniste

La grossesse chez les mammifères placentaires, apparue il y a environ 170 millions d’années, implique l’intégration physiologique des tissus fœtaux et maternels via le placenta, un organe extra-embryonnaire transitoire dérivé du fœtus. La naissance vivante et la placentation ouvrent la porte à une interaction entre la mère et le fœtus pour l’approvisionnement en ressources, avec la possibilité pour la mère de fournir moins que les demandes du fœtus en raison d’autres besoins énergétiques, comme les soins aux autres enfants. Chez certains mammifères, dont les humains, la placentation est très invasive, ce qui déclenche une lutte physiologique entre la mère et le fœtus pour l’approvisionnement. Lorsque cet équilibre précaire est rompu, des maladies de la grossesse peuvent survenir. Un mauvais remodelage artériel maternel pendant la placentation limite l’invasion placentaire, ce qui induit une réponse compensatoire du fœtus en détresse. Ce déséquilibre entraîne une inflammation, une hypertension, des lésions rénales et une protéinurie chez la mère, ainsi qu’une augmentation du stress oxydatif et une naissance prématurée spontanée chez le fœtus ¹⁹⁰ . L’hypertension maternelle associée à la grossesse avec protéinurie est cliniquement définie comme une pré-éclampsie avec étiologies vasculaires, avec un pronostic sombre pour la mère et le fœtus en l’absence de traitement. Comprendre la pré-éclampsie comme le résultat d’un bras de fer évolutif entre la mère et le fœtus a des implications médicales ^{191 – 194} .

Spécifique à l'humain

Le moment de la naissance est essentiel à une grossesse réussie et saine, mais on sait peu de choses sur les mécanismes qui régissent le déclenchement de la parturition. L'hormone stéroïde progestérone et ses récepteurs sont impliqués dans la parturition chez toutes les espèces vivipares ; cependant, la façon dont la progestérone régule la parturition est probablement spécifique à l'espèce. Par exemple, le récepteur de la progestérone humaine (PGR) a montré une évolution rapide après une divergence par rapport au dernier ancêtre commun avec les chimpanzés ^195 , 196 . Il existe des différences fonctionnelles entre les versions humaine et néandertalienne du récepteur de la progestérone ¹⁹⁷ . Les changements spécifiques à l'homme dans le PGR influencent sa transcription et probablement sa phosphorylation ^198 , 199 . De même, les loci associés à la naissance prématurée humaine ont subi diverses forces évolutionnistes, notamment la sélection équilibrante, la sélection positive et la différenciation des populations ²⁰⁰ . Les types de changements évolutifs rapides et divers observés dans le PGR et certains des loci associés à la naissance prématurée rendent difficile l’extrapolation des analyses de leurs fonctions moléculaires dans des modèles animaux, tels que les souris. En outre, les humains et les souris diffèrent dans les stratégies de reproduction, la morphologie de l’utérus, la placentation, la production d’hormones et les facteurs d’activation utérine ²⁰¹ . Par exemple, la progestérone est produite par la mère chez la souris tout au long de la grossesse, tandis que chez l’humain, sa production se déplace vers le placenta après les premiers stades de la grossesse. Compte tenu de l’histoire évolutionniste unique de la grossesse humaine, de nombreux aspects moléculaires de la grossesse pourraient être mieux étudiés dans d’autres organismes modèles ou systèmes à base de cellules humaines.

Niveau de population humaine

Une énigme centrale de la grossesse chez les mammifères est que le système immunitaire maternel ne rejette pas le fœtus étranger ; au contraire, il a non seulement évolué pour accepter le fœtus mais est également essentiel au processus de placentation ^202 , 203 . Le rôle central du système immunitaire maternel dans la grossesse a d'importantes implications médicales. La modulation du système immunitaire maternel pendant la grossesse entraîne une capacité réduite à éliminer certaines infections ^204 , 205 . Les cellules tueuses naturelles utérines (uNK) et leurs récepteurs inhibiteurs des cellules tueuses (KIR) coopèrent avec les trophoblastes fœtaux pour réguler la réponse immunitaire maternelle. De plus, les cellules uNK sont également impliquées dans la réponse immunitaire aux agents pathogènes, et ce double rôle fournit le substrat pour les compromis évolutifs. Par exemple, l' haplotype KIR AA spécifique à l'homme est associé à un poids de naissance plus faible et à la pré-éclampsie ainsi qu'à une défense plus efficace contre le virus Ebola et l'hépatite ^206 , 207 (Fig.  4a ). Les populations humaines modernes présentent des variations dans la diversité et l’identité des haplotypes KIR, probablement en raison de la sélection sur la placentation et la défense de l’hôte ²⁰⁸ . Les épidémies de maladies infectieuses exercent donc une pression sélective unique sur la grossesse. Les épidémies graves de maladies infectieuses, telles que le paludisme, produisent souvent des changements significatifs dans les fréquences des allèles au niveau de la population dans les gènes liés à la grossesse, tels que FLT1 dans les populations endémiques de paludisme en Tanzanie ²⁰⁹ . Les pressions variables exercées par les maladies infectieuses sont susceptibles de contribuer à la variation du risque de maladies liées à la grossesse entre les populations modernes.

 

Conséquences médicales

Bien que les innovations macro-évolutionnistes anciennes puissent sembler très éloignées des phénotypes humains modernes, leur empreinte demeure sur le corps et le génome humains. Comprendre les contraintes qu'elles imposent peut apporter un éclairage sur les mécanismes des maladies.

Cartographier les origines et l’évolution des traits et identifier les réseaux génétiques qui les sous-tendent sont essentiels pour la sélection précise des systèmes modèles et l’extrapolation aux populations humaines. Ne pas tenir compte de l’histoire évolutionniste des systèmes homologues, de leurs relations phylogénétiques et de leurs contextes fonctionnels dans différents organismes peut conduire à une généralisation inexacte. Au lieu de cela, lors de l’examen d’un système modèle, les questions évolutionnistes clés sur l’organisme et un trait particulier peuvent indiquer dans quelle mesure la recherche sera transposable aux humains ^39 , 40 . Par exemple, la similitude entre un trait humains et un trait dans un système modèle est-elle due à une ascendance commune, c’est-à-dire à une homologie ? La présence d’homologie dans un gène humain ou un système d’étude suggère un potentiel en tant que système modèle ; cependant, l’homologie seule n’est pas une justification suffisante. Les facteurs environnementaux et d’histoire de vie façonnent les traits, et la divergence entre les espèces complique l’hypothèse simple selon laquelle l’homologie fournit une similitude génétique ou mécaniste. Ainsi, l’homologie doit être complétée par la compréhension de la question de savoir si la divergence évolutionniste entre les humains et le modèle proposé a conduit à une divergence fonctionnelle. Par exemple, l'évolution rapide du placenta et la variation de la stratégie de reproduction chez les mammifères ont rendu difficile l'extrapolation à l’homme des résultats sur la régulation du moment de la naissance à partir d'organismes modèles, comme la souris (Encadré  3 ). Plus généralement, les différences dans les réseaux génétiques qui sous-tendent le développement de traits homologues chez les mammifères expliquent pourquoi la majorité des essais réussis sur les animaux ne parviennent pas à se traduire en essais cliniques sur l'homme ^41 , 42 . Les mécanismes moléculaires des systèmes anciens, comme la réplication de l'ADN, peuvent être étudiés en utilisant des espèces phylogénétiquement éloignées ; cependant, « humaniser » ces modèles pour rechercher des aspects spécifiques à l'homme des traits peut ne pas être possible et des études comparatives d'espèces étroitement apparentées peuvent être nécessaires ⁴⁰ .

Bien que la divergence évolutionniste des traits homologues soit un obstacle à la traduction directe des résultats d’un système modèle à l’homme, comprendre comment ces différences évolutionnistes sont apparues peut cependant donner un aperçu des mécanismes des maladies. Par exemple, l’intuition suggère que les grands animaux (nombreuses cellules et divisions cellulaires) ayant une longue durée de vie (nombreuses cellules vieillissantes), comme les éléphants et les baleines, auraient un risque accru de développer un cancer. Cependant, la taille et la durée de vie ne sont pas significativement corrélées au risque de cancer entre les espèces ; malgré leur grande taille, les éléphants et les baleines n’ont pas de risque plus élevé de développer un cancer ^43 , 44 . Pourquoi en est-il ainsi ? Des études récentes sur l’évolution des gènes impliqués dans la réponse aux dommages à l’ADN chez les éléphants ont révélé des mécanismes qui peuvent contribuer à la résistance au cancer. Un ancien pseudogène du facteur d’inhibition de la leucémie ( LIF6 ) a retrouvé sa fonction chez l’ancêtre des éléphants modernes. Ce gène fonctionne en conjonction avec le gène suppresseur de tumeur TP53 , dont le nombre de copies a augmenté chez les éléphants, pour réduire leur risque de cancer malgré leur grande taille corporelle ^45 , 46 . Cela illustre un compromis de base dans le cycle de vie : la sélection a créé des mécanismes de suppression du cancer et de maintien somatique chez les grands vertébrés qui ne sont pas nécessaires chez les petits vertébrés à courte durée de vie. L'étude de ces paradoxes apparents, en particulier ceux qui contrastent clairement avec le risque de maladie chez l'homme, permettra de mettre en lumière des mécanismes de maladie plus larges et de suggérer des cibles pour des interventions fonctionnelles ayant un potentiel de traduction.

 

Evolution spécifique à l’homme

 

Adaptation humaine, compromis et maladies

Les événements macro-évolutifs décrits ci-dessus ont jeté les bases des maladies génétiques, mais il est nécessaire de prendre en compte les changements plus récents survenus au cours de l’histoire évolutionniste de la lignée humaine pour éclairer le contexte complet des maladies humaines. Les comparaisons entre les humains et leurs plus proches parents primates vivants, tels que les chimpanzés, ont révélé des maladies qui n’apparaissent pas chez d’autres espèces ou qui suivent des évolutions très différentes ⁴⁷ . Nous commençons à comprendre les différences génétiques sous-jacentes à certaines de ces conditions spécifiques à l’homme, avec des connaissances particulières sur les maladies infectieuses.

Les derniers ancêtres communs des humains et des chimpanzés ont subi un événement de spéciation complexe qui a probablement impliqué plusieurs cycles de flux génétiques entre ~12 et 6 millions d'années (mya) ⁴⁸ . Au cours des millions d'années qui ont suivi cette divergence, les pressions climatiques, démographiques et sociales ont entraîné l'évolution de nombreux traits physiques et comportementaux propres à la lignée humaine, notamment la bipédie (~7 mya), l'absence de poils sur le corps (~2–3 mya) et un volume cérébral plus important par rapport à la taille du corps (~2 mya) ^12 , 47 . Ces traits ont évolué dans un large éventail de groupes d'hominidés, principalement en Afrique, bien que certaines de ces espèces, comme Homo erectus , se soient aventurées en Europe et en Asie.

Ces adaptations humaines se sont développées sur le substrat de systèmes étroitement intégrés façonnés par des milliards d'années d'évolution, et donc les adaptations bénéfiques par rapport à un système ont souvent entraîné des compromis sous la forme de coûts sur d'autres systèmes liés ⁴⁹ . Le concept de compromis découle d'une branche de la biologie évolutionniste connue sous le nom de théorie du cycle de vie. Il est basé sur l'observation selon laquelle les organismes contiennent des combinaisons de traits qui ne peuvent pas être optimisés simultanément par la sélection naturelle ^50 , 51 . Par exemple, de nombreux traits liés à la condition physique s'appuient sur des réserves énergétiques communes, et l'investissement dans l'un se fait au détriment d'un autre ⁵² . Une grande taille corporelle peut améliorer la survie dans certains environnements, mais elle se fait au détriment d'un développement plus long et d'un investissement plus faible dans la reproduction.

Le concept de compromis est pertinent sur le plan clinique car il élimine la notion d’un phénotype ou d’un état de forme physique « optimal » unique pour un individu ^{49 , 53 , 54} . Étant donné l’évolution profonde et interconnectée du corps humain, de nombreuses maladies sont étroitement liées, dans le sens où la diminution du risque pour l’une augmente le risque pour l’autre. Ces maladies dites diamétrales et les compromis qui les produisent sont plus flagrants lorsqu’il y a une concurrence au sein du corps pour des ressources limitées ; par exemple, l’énergie utilisée pour la reproduction ne peut pas être utilisée pour la croissance, la fonction immunitaire ou d’autres processus de survie énergivores ⁵⁴ . La base moléculaire des maladies diamétrales résulte souvent d’une pléiotropie antagoniste au niveau génétique – lorsqu’une variante a des effets contrastés sur plusieurs systèmes corporels. Dans les cas extrêmes, certaines maladies qui se manifestent bien après l’âge de la reproduction, par exemple la maladie d’Alzheimer, ont été moins visibles par la sélection et, par conséquent, potentiellement plus susceptibles d’être soumises à des compromis. Le cancer et les maladies neurodégénératives présentent également ce schéma diamétral, où le risque de cancer est inversement associé à la maladie d'Alzheimer, à la maladie de Parkinson et à la maladie de Huntington. On suppose que cette association est médiée par des différences dans l'utilisation de l'énergie neuronale et des compromis dans les voies de prolifération et d'apoptose cellulaires ⁴⁹ . De même, l'arthrose (dégradation du cartilage dans les articulations souvent accompagnée d'une densité minérale osseuse élevée) et l'ostéoporose (faible densité minérale osseuse) coexistent rarement. Leur schéma diamétral reflète, au moins en partie, les différentes probabilités, selon les individus, qu’ont les cellules souches mésenchymateuses de la moelle osseuse de se développer en ostéoblastes par rapport aux cellules non osseuses telles que les adipocytes ^49 , 55 . Dans un autre exemple, une histoire de sélection pour une réponse immunitaire robuste peut désormais conduire à un risque accru de maladies auto-immunes et inflammatoires, en particulier lorsqu'elle est associée à de nouvelles incompatibilités environnementales ^49 , 54 . D’autres exemples de compromis se retrouvent dans tout le corps humain, se manifestant par des risques de maladies diverses, notamment des troubles psychiatriques et rhumatoïdes ^49 , 56 .

Tout comme les adaptations au cours de l’évolution profonde ont créé de nouveaux substrats pour la maladie, les pressions évolutionnistes exercées sur la lignée humaine ont établi les bases de capacités cognitives complexes, mais elles ont également établi le potentiel de nombreuses maladies neuropsychiatriques ou neurodéveloppementales. Par exemple, les variantes structurelles génomiques ont permis l’innovation fonctionnelle dans le cerveau grâce à l’émergence de nouveaux gènes ^57 – 60 . De nombreuses duplications segmentaires spécifiques à l’homme influencent les gènes essentiels au développement du cerveau humain, tels que SRGAP2C et ARHGAP11B . Ces deux gènes fonctionnent dans le développement cortical et peuvent être impliqués dans l’expansion de la taille du cerveau humain ^61 – 63 . On suppose également que le gène NOTCH2NL spécifique à l’homme a évolué à partir d’un événement de duplication partielle et est impliqué dans l’augmentation du rendement pendant la corticogenèse humaine, un autre contributeur clé potentiel à la taille du cerveau humain ^59 , 60 . Bien que ces variantes structurelles soient probablement adaptatives ⁵⁸ , elles peuvent également avoir prédisposé les humains aux maladies neuropsychiatriques et aux troubles du développement.

La variation du nombre de copies dans la région flanquant ARHGAP11B , en particulier une microdélétion à 15q13.3, est associée à un risque de déficience intellectuelle, de trouble du spectre autistique (TSA), de schizophrénie et d'épilepsie ^58 , 64 . Les duplications et les délétions de NOTCH2NL et des régions environnantes sont impliquées dans la macrocéphalie et le TSA ou la microcéphalie et la schizophrénie, respectivement ⁵⁹ . Ces compromis jouent également au niveau du domaine protéique. Par exemple, le domaine Olduvai (anciennement connu sous le nom de DUF1220) est une séquence de 1,4 kb qui apparaît en ~300 copies dans le génome humain ; ce domaine a connu une forte augmentation du nombre de copies spécifique à l'homme. Ces domaines apparaissent en tandem dans les gènes de la famille des points de rupture du neuroblastome ( NBPF ) et ont été associés à la fois à une augmentation de la taille du cerveau et à des maladies neuropsychiatriques, notamment l'autisme et la schizophrénie ⁶⁵ . Ces exemples suggèrent que l'organisation génomique de ces duplications spécifiques à l'homme peut avoir permis des spécificités humaines dans le développement du cerveau tout en augmentant la probabilité de réarrangements préjudiciables à l'origine de maladies humaines ^59 , 64 . De plus, les régions génomiques associées aux maladies neuropsychiatriques ont connu une évolution accélérée spécifique à l'homme et une sélection positive récente, fournissant des preuves supplémentaires du rôle des pressions évolutionnistes récentes sur le risque de maladie humaine ^66 , 67. Les loci associés à la schizophrénie, par exemple, sont enrichis à proximité des régions accélérées par l’homme  (HAR : loci génomiques conservés chez les mammifères et primates ayant une augmentation du taux de substitution spécifique à la lignée humaine) ⁶⁸ . La variation des HAR a également été associée au risque de TSA, peut-être par le biais de perturbations de l'architecture régulatrice des gènes ⁶⁹ .

Le système immunitaire humain s’est adapté en réponse aux changements de l’environnement et des modes de vie au cours des derniers millions d’années. Cependant, l’évolution rapide du système immunitaire a pu rendre les humains vulnérables à certaines maladies, comme l’infection par le VIH-1. Un virus similaire, le virus de l’immunodéficience simienne (VIS), est présent chez les chimpanzés et d’autres primates, et des études menées au début des années 2000 ont mis en évidence des symptômes similaires à ceux du SIDA (principalement une réduction des cellules T CD4 ⁺ ) chez les chimpanzés infectés par le VIS. Bien que les effets du VIS chez les chimpanzés reflètent certains des effets du VIH chez les humains ⁷⁰ , les chimpanzés captifs infectés par le VIH-1 ne développent généralement pas le SIDA et ont de meilleurs résultats cliniques. Les différences de résultats sont influencées par l’évolution immunitaire spécifique à l’homme. Par exemple, par rapport aux grands singes, les humains ont perdu l’expression de plusieurs Siglecs (protéines de surface cellulaire qui lient les acides sialiques), dans les lymphocytes T ⁷¹ . À l'appui de cette hypothèse, les lymphocytes T humains à expression élevée de Siglec-5 survivent plus longtemps après une infection par le VIH-1 ⁷² . De plus, les Siglecs à évolution rapide pourraient jouer un rôle dans d'autres maladies, telles que les cancers épithéliaux, qui affectent différemment les humains par rapport aux primates étroitement apparentés ^73 , 74 .

Un autre changement immunitaire spécifique à l'homme est la suppression d'un exon de l'acide CMP- N -acétylneuraminique hydroxylase ( CMAH ), conduisant à une différence dans les sialoglycanes de surface cellulaire humaine par rapport aux autres grands singes ^75 – 77 . Le changement de l'acide sialique humain en une terminaison acide N -acétylneuraminique (Neu5Ac), plutôt qu'en acide N -glycolylneuraminique (Neu5Gc), peut avoir été provoqué par la pression pour échapper à l'infection par Plasmodium reichenowi , un parasite qui se lie à Neu5Gc et provoque le paludisme chez les chimpanzés. Inversement, la prévalence de Neu5Ac a probablement rendu les humains plus sensibles à l'infection par le parasite du paludisme Plasmodium falciparum , qui se lie à Neu5Ac ^78 , 79 , et à une autre pathologie spécifique à l'homme : la fièvre typhoïde ⁸⁰ . La toxine typhoïde se lie spécifiquement et est cytotoxique pour les cellules exprimant les glycanes Neu5Ac. Ainsi, la suppression du gène CMAH a probablement été sélectionnée par la pression des agents pathogènes, mais elle a à son tour permis l'apparition d'autres maladies spécifiques à l'homme, telles que le paludisme et la fièvre typhoïde ⁸¹ . L'évolution rapide du système immunitaire humain crée un potentiel de maladies spécifiques à l'homme. En conséquence, la variation spécifique à l'homme dans de nombreux autres gènes immunitaires humains influence le risque de maladie spécifique à l'homme ^82 , 83 .

 

Conséquences médicales

Ces exemples de l’évolution humaine récente mettent en évidence l’interaction continue entre variation génétique, adaptation et maladie. Comprendre l’histoire évolutionniste des traits ainsi que l’étiologie des maladies associées peut aider à identifier et évaluer les risques de conséquences imprévues des traitements de maladies dues à des compromis. Par exemple, les stéroïdes ovariens ont des effets pléiotropes stimulant à la fois la croissance osseuse et la mitose dans les tissus mammaires pour mobiliser les réserves de calcium pendant la lactation ⁵⁴ . Cependant, plus tard dans la vie, ce lien donne lieu à un compromis clinique. Le traitement hormonal substitutif chez les femmes ménopausées réduit le risque d’ostéoporose et de cancer de l’ovaire, mais aussi, en raison de ses effets sur le tissu mammaire, augmente le risque de cancer du sein. Étant donné le caractère commun du compromis entre maintien et prolifération, ce n’est qu’un exemple parmi tant d’autres du risque de cancer qui émerge en raison de compromis entre les systèmes immunitaire, reproducteur et métabolique ^56 , 84 . La grossesse est également riche en compromis cliniquement pertinents étant donné l'interaction entre plusieurs individus et génomes (mère, père et fœtus) ayant des objectifs différents (encadré  3 ). Les compromis au niveau cellulaire ont également des implications médicales. Par exemple, la sénescence cellulaire est une partie nécessaire et bénéfique de nombreuses réponses corporelles de base, mais l'accumulation de cellules sénescentes sous-tend de nombreux troubles liés au vieillissement. Ainsi, les individus ayant des solutions différentes à ce compromis peuvent avoir des âges « moléculaires » et « chronologiques » très différents ⁸⁵ .

Identifier de tels compromis en étudiant la maladie et la réponse au traitement est d'un grand intérêt, mais c'est un défi pour plusieurs raisons : le nombre de combinaisons possibles de traits à prendre en compte est important ; de nombreux humains doivent en avoir subi les effets négatifs ; et des données doivent être disponibles sur les deux aspects du  trait chez les mêmes individus. Ici, l'évolution associée à des biobanques massives liées aux dossiers médicaux électroniques (DME) ^{5 , 86 , 87} offre une solution possible. En prenant en compte le contexte évolutif et les liens potentiels entre les traits, l'espace de recherche des compromis possibles peut être limité. Ensuite, les traits diamétraux peuvent être testés parmi les individus dans les DME en effectuant des études d'association à l'échelle du phénome (PheWAS) soit sur les traits soit sur les loci génétiques d'intérêt et en recherchant des relations inverses ⁸⁸ . Les mécanismes sous-jacents aux associations observées pourraient alors être évalués dans des systèmes modèles et, s'ils sont validés, anticipés dans les futurs traitements humains.

Outre les compromis, les analyses évolutionnistes peuvent nous aider à identifier des cibles thérapeutiques pour des maladies spécifiquement humaines. Un petit sous-ensemble d’humains infectés par le VIH ne progressent jamais vers le SIDA – un phénotype de résistance qui a été généralement attribué à la génomique de l’hôte ^89 – 91 . L’identification et la compréhension des gènes qui contribuent à la non-progression présentent un grand intérêt dans le développement de vaccins et de traitements contre l’infection par le VIH. Les études d’association pangénomique (GWAS) et les études fonctionnelles ont soutenu le rôle de la région de classe I du CMH, en particulier les molécules HLA-B*27/B*57, dans la non-progression du VIH ^92 – 94 . La génomique comparative avec les chimpanzés a identifié une molécule de classe I du CMH du chimpanzé fonctionnellement analogue à celle des non-progresseurs qui contient des substitutions d’acides aminés qui modifient l’affinité de liaison pour les zones conservées des virus VIH-1 et SIV. L'analyse évolutionniste de cette région suggère que ces substitutions sont le résultat d'un balayage sélectif ancien dans les génomes des chimpanzés qui ne s'est pas produit chez les humains ⁹⁵ . Cette analyse nous aide non seulement à comprendre pourquoi les humains sont particulièrement sensibles à la progression du VIH, mais met également en évidence les variations fonctionnelles dans le CMH qui sont des cibles potentielles d'intervention médicale.

 

Histoire démographique humaine récente

 

La plupart des variantes génétiques sont jeunes, mais ont des histoires diverses

L'histoire démographique complexe des humains modernes au cours des 200 000 dernières années a créé des différences dans l'architecture génétique et le risque de maladies spécifiques parmi les populations humaines. Grâce aux séquences génomiques de milliers d'humains provenant de divers endroits, nous pouvons comparer les informations génétiques au fil du temps et de la géographie pour mieux comprendre les origines et l'évolution des variantes génétiques individuelles et des populations humaines ^96 – 98 . La grande majorité des variantes génétiques humaines ne sont pas partagées avec d'autres espèces ⁹⁹ . Des événements démographiques tels que les goulots d'étranglement , l'introgression et l'expansion démographique ont façonné la composition génétique des populations humaines, tandis que l'introduction rapide des humains dans de nouveaux environnements et les adaptations ultérieures ont créé un potentiel d'inadéquations évolutionnistes (Fig.  2 , 3 ).

 

Fig. 2. L’adaptation récente a produit des compromis évolutifs qui conduisent à des maladies dans certains environnements.

Gènes représentatifs ayant connu une évolution adaptative locale au cours des 100 000 dernières années à mesure que les humains se déplaçaient à travers le monde. Nous nous concentrons sur les adaptations qui ont également produit un potentiel de maladie en raison de compromis ou d'inadéquations avec les environnements modernes. Pour chacun, nous énumérons la pression évolutionniste, le(s) trait(s) influencé(s) et la(les) maladie(s) associée(s). Les régions approximatives où les adaptations se sont produites sont indiquées par des cercles bleus. Les flèches représentent l'expansion des populations humaines et l'ombrage violet représente les événements d'introgression avec les hominidés archaïques. Le tableau supplémentaire S1 présente plus de détails et de références. COVID-19, maladie à coronavirus 2019 ; G6PD, glucose-6-phosphate déshydrogénase ; UV, ultraviolet.

Fig. 3. Effets des événements démographiques récents de l’histoire humaine sur les mécanismes génétiques sous-jacents aux maladies.

Les migrations humaines anciennes, les événements d'introgression avec d'autres hominidés archaïques et les expansions démographiques récentes ont tous contribué à l'introduction de variantes associées aux maladies humaines. Schéma de l'histoire évolutionniste humaine, où les branches représentent différentes populations humaines et les largeurs des branches représentent la taille de la population (en haut à gauche). Les étiquettes de lettres font référence aux processus illustrés dans les parties a à d . a/ Les populations humaines migrant hors d'Afrique n'ont conservé qu'un sous-ensemble de la diversité génétique présente dans les populations africaines. Le goulot d'étranglement hors d'Afrique qui en a résulté est susceptible d'avoir augmenté la fraction de variantes délétères associées aux maladies dans les populations non africaines. Les cercles colorés représentent différentes variantes génétiques. Les cercles marqués d'un X indiquent les variantes délétères associées aux maladies. b/ Lorsque les humains anatomiquement modernes ont quitté l'Afrique, ils ont rencontré d'autres populations d'hominidés archaïques. Les haplotypes introduits par des événements d'introgression archaïque (illustrés en gris) contenaient des variantes dérivées de Néandertal (indiquées par des cercles rouges) associées à un risque accru de maladie dans les populations modernes. c/ Au cours des 10 000 dernières années, la charge des variants associés aux maladies rares (indiqués par des cercles jaunes) a augmenté en raison de l'expansion rapide de la population. d/ Les individus humains modernes avec un mélange dans leur ascendance récente, comme les Afro-Américains, peuvent avoir des différences de risque génétique de maladie, en raison du mélange unique de régions génomiques de chaque individu avec une ascendance évolutionniste africaine et européenne. Par exemple, chacun des trois individus mélangés représentés possède les mêmes proportions d'ascendance africaine et européenne, mais ils ne sont pas tous porteurs de la variante associée à la maladie trouvée à une fréquence plus élevée dans les populations européennes (illustrée par des cercles jaunes). Résumer le risque clinique pour un patient nécessite une vue à plus haute résolution de l'ascendance évolutionniste le long du génome et une meilleure représentation de la variation génétique de diverses populations humaines.

 

Il y a environ 200 000 ans, les « humains anatomiquement modernes » (AMH) sont apparus pour la première fois en Afrique. Ce groupe avait les caractéristiques physiques essentielles des groupes humains modernes et présentait des capacités comportementales et cognitives uniques qui ont permis des améliorations rapides dans le développement des outils, l'art et la culture matérielle. Il y a environ 100 000 ans, les groupes AMH ont commencé à migrer hors d'Afrique. Les populations ancestrales de tous les Eurasiens modernes ont probablement quitté l'Afrique des dizaines de milliers d'années plus tard ⁹⁸ , mais se sont rapidement répandues dans toute l'Eurasie. On pense que les expansions vers les Amériques et d'autres goulots d'étranglement se sont produites entre 35 000 et 15 000 ans. Les détails et les incertitudes entourant ces événements d'origine et de migration sont examinés plus en détail ailleurs ⁹⁸ .

Les populations qui subissent des goulots d’étranglement et des effets fondateurs ont une charge de mutation plus élevée que les populations qui n’en subissent pas, en grande partie en raison de leur taille de population effective plus faible, ce qui réduit l’efficacité de la sélection ¹⁰⁰ (Fig.  3a ). Au cours de cette dispersion, les populations humaines migrantes abritaient moins de variation génétique que celles présentes en Afrique. La réduction de la diversité causée par les goulots d’étranglement hors d’Afrique et les goulots d’étranglement qui ont suivi ont façonné le paysage génétique de toutes les populations hors d’Afrique.

Les AMH n’ont pas vécu isolés après leur migration hors d’Afrique. Au contraire, il existe des preuves de multiples événements de mélange avec d’autres groupes d’hominidés archaïques , à savoir les Néandertaliens et les Dénisoviens ^101 , 102 . Les populations non africaines modernes tirent environ 2 % de leur ascendance des Néandertaliens, certaines populations asiatiques ayant une proportion encore plus élevée d’ascendance hominidé archaïque (Fig.  3b ). Les populations africaines n’ont qu’une petite quantité d’ascendance néandertalienne et dénisovienne, en grande partie issue de la migration de retour des populations européennes d’ascendance archaïque ¹⁰³ . Cependant, il existe des preuves de mélange avec d’autres hominidés archaïques encore inconnus dans les génomes des populations africaines modernes ^{104 – 106} .

Après leur expansion autour du globe, les humains ont connu une croissance explosive au cours des 10 000 dernières années, en particulier dans les populations eurasiennes modernes ^107 , 108 (Fig.  3c ). La croissance de la taille de la population modifie l'architecture génétique des caractères en augmentant l'efficacité de la sélection et en générant beaucoup plus de variantes génétiques à basse fréquence. Bien que l'impact des allèles rares ne soit pas complètement compris, ils ont souvent un rôle délétère dans la variation des caractères dans les populations modernes ¹⁰⁹ . Bien qu'il y ait encore un débat sur les effets combinés de ces récentes différences démographiques, un consensus émerge selon lequel elles ne sont susceptibles d'avoir que des effets mineurs sur l'efficacité de la sélection et la charge de mutation dans les populations humaines ^{100 , 110 – 114} . Néanmoins, il existe des différences substantielles entre populations pour la fréquence des allèles qui sont pertinentes pour le risque de maladie ¹¹⁵ .

L'exposition des humains à de nouveaux environnements et à des changements majeurs de mode de vie, tels que l'agriculture et l'urbanisation, a créé des opportunités d'adaptation ^96 , 116 . Les efforts de séquençage de l'ADN ancien couplés aux avancées statistiques récentes commencent à permettre de relier les adaptations humaines à des changements environnementaux spécifiques dans un passé récent ^{96 , 117 , 118} . Cependant, ces changements environnementaux rapides ont également créé de nouveaux modèles de maladies complexes. L'inadéquation entre notre adéquation biologique aux environnements ancestraux et aux environnements modernes explique la prévalence de nombreuses maladies courantes, telles que l'obésité, le diabète ou les maladies cardiaques qui découlent de modes de vie sédentaires et d'une mauvaise alimentation. Le modèle de susceptibilité ancestrale propose que les allèles ancestraux qui étaient adaptés aux environnements anciens peuvent, dans les populations modernes, augmenter le risque de maladie ^119 , 120 . À l'appui de cette hypothèse, les allèles ancestraux et dérivés augmentent tous deux le risque de maladie chez les humains modernes ^121 , 122 . Cependant, soulignant l’importance de l’histoire démographique récente, les schémas de risque pour les allèles ancestraux et dérivés diffèrent dans les populations africaines et européennes, les allèles à risque ancestraux étant à des fréquences plus élevées dans les populations africaines ¹¹⁵ .

 

Conséquences médicales

Les différentes histoires évolutionnistes des individus et des populations humaines modernes décrites dans la section précédente influencent la sensibilité aux maladies et leur évolution. Les inadéquations et les compromis résultant des récentes adaptations du système immunitaire sont peut-être les plus frappants. Parmi les exemples classiques, citons les variantes génétiques conférant une résistance au paludisme et provoquant également des maladies liées à la drépanocytose chez les homozygotes ^96 , 123 , ou les variantes G1 et G2 à prédominance africaine du gène APOL1 qui protègent contre les trypanosomes et la « maladie du sommeil » mais entraînent une maladie rénale chronique chez les individus porteurs de ces génotypes ⁹⁶ . De même, une variante du gène CREBRF qui aurait amélioré la survie des personnes en période de famine est désormais liée à l'obésité et au diabète de type 2 ¹²⁴ . Dans une étude des populations européennes anciennes, une variante de SLC22A4 , le transporteur d'ergothionéine, qui aurait été sélectionnée pour protéger contre la carence en ergothionéine (un antioxydant) est également associée à des problèmes gastro-intestinaux tels que la maladie cœliaque, la colite ulcéreuse et le syndrome du côlon irritable ¹¹⁸ . La variante responsable n'a pas atteint une fréquence élevée dans les populations européennes jusqu'à relativement récemment, et les associations de maladies actuelles sont probablement nouvelles, peut-être en raison d'inadéquations avec l'environnement actuel ¹¹⁸ . La possibilité d'inadéquation est en outre étayée par la prévalence variable de la maladie cœliaque entre les populations humaines liée à la sélection spécifique de la population pour plusieurs allèles à risque ⁸² . En effet, des études récentes suggèrent qu'il existe une relation entre l'ascendance et la réponse immunitaire, les individus d'ascendance africaine démontrant des réponses plus fortes. Cela pourrait être le résultat de processus sélectifs en réponse à de nouveaux environnements pour les populations européennes, ou d'une charge pathogène plus importante en Afrique conduisant désormais à une incidence plus élevée de troubles inflammatoires et auto-immuns. Il s’agit encore d’un domaine de recherche ouvert, et davantage de preuves sont nécessaires avant de pouvoir tirer des conclusions solides ¹²⁵ .

Dans les environnements humains modernes, il existe également une inadéquation entre les faibles niveaux actuels d'infection parasitaire et le système immunitaire qui avait évolué sous une charge parasitaire plus élevée. On suppose que cette inadéquation contribue à l'augmentation des maladies inflammatoires et auto-immunes observées chez les humains modernes ³⁴ . Par exemple, les loci associés à dix maladies inflammatoires différentes, dont la maladie de Crohn et la sclérose en plaques, montrent des preuves de sélection cohérentes avec l' hypothèse hygiéniste ¹²⁶ . De plus, une sélection positive récente sur des variantes de la voie de réponse immunitaire de type 2 a favorisé les allèles associés à la sensibilité à l'asthme ¹²⁷ . Cela suggère que les processus évolutifs récents peuvent avoir conduit à des réponses immunitaires élevées ou altérées au détriment d'une sensibilité accrue aux maladies inflammatoires et auto-immunes. Cette idée a de vastes implications cliniques, notamment l'utilisation ciblée potentielle d'helminthes et de produits naturels pour la modulation immunitaire chez les patients atteints de maladies inflammatoires chroniques ^128 , 129 .

L'introgression archaïque est pertinente pour la médecine moderne parce que les allèles introduits par ces événements évolutifs continuent d'avoir un impact sur les populations modernes même si les lignées d'hominidés archaïques sont aujourd'hui éteintes (Fig.  3b ). Les hominidés archaïques avaient des tailles de population effectives considérablement plus faibles que les AMH, et donc ils portaient probablement une plus grande fraction de mutations faiblement délétères que les AMH ¹⁰¹ . En conséquence, on prédit que l'introgression néandertalienne a considérablement augmenté la charge génétique des AMH non africaines ^130 , 131 . Les efforts de séquençage à grande échelle, en combinaison avec l'analyse des biobanques cliniques et des méthodes informatiques améliorées, ont révélé les impacts potentiels de l'ADN introgressé sur les génomes humains modernes. Plusieurs études récentes relient les régions d'admixtion archaïque dans les populations modernes à une gamme de maladies, y compris à des phénotypes immunologiques, neuropsychiatriques et dermatologiques ^{102 , 132 – 139} . Cela démontre l'impact fonctionnel de la séquence introgressée sur le risque de maladie chez les humains non africains d'aujourd'hui. Cependant, certaines de ces associations peuvent être influencées par des allèles non néandertaliens liés ¹⁴⁰ . Par exemple, en plus des allèles d'origine néandertalienne, l'introgression a également réintroduit des allèles ancestraux qui avaient été perdus dans les populations eurasiennes modernes avant le métissage (par exemple, dans le goulot d'étranglement hors d'Afrique) ¹⁴¹ . Certains allèles introgressés peuvent avoir initialement atténué les effets indésirables de la migration vers les climats nordiques, des changements alimentaires et de l'introduction de nouveaux agents pathogènes ^{117 , 142 , 143} . Par exemple, les allèles néandertaliens contribuent à la variation de la réponse immunitaire innée entre les populations ^{125 , 132 , 134 , 144} et ont probablement aidé les AMH à s'adapter à de nouveaux virus, en particulier les virus à ARN en Europe ¹⁴⁵ . Cependant, en raison des récents changements démographiques et environnementaux, certains allèles néandertaliens auparavant adaptatifs pourraient ne plus offrir les mêmes avantages ¹⁴⁶ . Par exemple, il existe des preuves qu'un haplotype néandertalien introgressé augmente le risque de SARS-CoV-2 (réf. ¹⁴⁷ ).

Les médecins se basent régulièrement sur des indicateurs de notre histoire évolutionniste plus récente sous la forme d’une ascendance autodéclarée dans leur pratique clinique ; cependant, ces mesures ne parviennent pas à saisir l’ascendance évolutionniste complexe de chaque patient. Par exemple, deux individus qui s’identifient comme Afro-Américains peuvent tous deux avoir 15 % d’ascendance européenne, mais cette ascendance sera située à des loci génomiques différents et issue de populations ancestrales européennes et africaines différentes (Fig.  3d ). Ainsi, l’un peut être porteur d’un allèle d’ascendance européenne augmentant la maladie alors que l’autre ne l’est pas. La cartographie de l’ascendance génétique à échelle fine sur les génomes des patients peut améliorer notre capacité à résumer les risques cliniquement pertinents ¹⁴⁸ , mais de telles approches nécessitent un large échantillonnage de populations et une prise en compte de la diversité humaine (Encadré  4 ). Le besoin profond d’augmenter l’échantillonnage de groupes divers est démontré par le manque de diversité dans les études génomiques et le potentiel de disparités en matière de santé causé par la surreprésentation des populations d’ascendance européenne ^{149 – 151} (Fig.  4 ). En 2016, 81 % des données GWAS provenaient d’études menées sur des populations européennes ¹⁴⁹ . Bien que ce chiffre soit en amélioration par rapport aux 96 % de 2009, la plupart des populations non européennes sont toujours insuffisamment représentées. Le problème est plus grave pour de nombreux phénotypes ou traits d’intérêt. Par exemple, seulement 1,2 % des études d’une enquête portant sur 569 GWAS portant sur des phénotypes neurologiques incluaient des individus d’ascendance africaine ^150 , 152 .

Fig. 4. Illustrations de la nécessité de prendre en compte diverses populations humaines dans l’analyse génétique des maladies.

a/ Les interactions entre le génotype du récepteur inhibiteur des cellules tueuses (KIR) maternel et les trophoblastes fœtaux illustrent les compromis évolutifs au cours de la grossesse. Le poids à la naissance est soumis à une sélection stabilisatrice dans les populations humaines. L'interaction entre les génotypes KIR maternels (dont une diversité est maintenue dans la population) et les trophoblastes fœtaux influence le poids à la naissance. Les populations africaines (AFR), par rapport aux populations européennes (EUR), conservent des proportions plus importantes de l' haplotype KIR AA ¹⁷⁶ , qui est associé à une meilleure réponse immunitaire maternelle à certains défis viraux ; cependant, il est également associé à un faible poids de naissance. Alternativement, l' haplotype KIR BB est associé à un poids de naissance plus élevé mais à un risque accru de prééclampsie. 

b/ Les stratégies actuelles de prédiction du risque génétique sont perturbées par un manque d'inclusion de populations humaines diverses. Ainsi, elles sont plus susceptibles d'échouer dans la prédiction du risque génétique dans les populations sous-représentées dans les bases de données génétiques. Par exemple, les modèles de score de risque polygénique (PRS) formés sur des populations européennes ont souvent de faibles performances lorsqu'ils sont appliqués aux populations africaines. Ces faibles résultats sont dus au fait que la diversité génétique des populations africaines, les différences de taille d'effet entre les populations et les pressions évolutionnistes différentielles ne sont pas prises en compte. Les poids de chaque variante (cercles bleus) dans le PRS dérivé d'études d'association pangénomique sont indiqués par w1, w2 et w3. 

c/ L'adaptation spécifique à la population et l'auto-stop génétique peuvent produire un risque de maladie différent entre les populations. Les haplotypes ayant des effets protecteurs contre la maladie peuvent atteindre une fréquence élevée dans des populations spécifiques par l'auto-stop génétique avec des allèles proches sous sélection pour un trait différent. Par exemple, la sélection pour une pigmentation de peau plus claire a entraîné une augmentation de la fréquence d'un haplotype portant une variante associée à une peau plus claire (cercle bleu) dans les populations européennes par rapport aux populations africaines. Cet haplotype portait également une variante protectrice contre le cancer de la prostate (triangle bleu).

 

Les biais d'ascendance dans les bases de données génomiques et les GWAS se propagent par le biais d'autres stratégies conçues pour traduire les connaissances génétiques de la population en clinique, telles que les scores de risque polygénique (PRS) ^153 , 154 (Fig.  4b ). Les PRS promettent de prédire les résultats médicaux à partir des seules données génomiques. Cependant, la perspective évolutionniste suggère que l'architecture génétique des maladies devrait différer entre les populations en raison des effets des différences démographiques et environnementales évoquées ci-dessus. En effet, de nombreux PRS se généralisent mal entre les populations et sont sujets à des biais ^155 , 156 . La priorisation des gènes de maladies mendéliennes est également difficile dans les populations sous-représentées. En général, les individus d'ascendance africaine ont beaucoup plus de variantes, mais nous en savons moins sur la pathogénicité des variantes qui sont absentes ou moins fréquentes dans les populations européennes ¹⁵⁷ . Les patients d'ascendance africaine et asiatique sont actuellement plus susceptibles que ceux d'ascendance européenne de recevoir des résultats de tests génétiques ambigus après le séquençage de l'exome ou de se faire dire qu'ils ont des variants de signification incertaine (VUS) ¹⁵⁸ . En effet, les variants pathogènes d'origine africaine sont sous-représentés dans les bases de données courantes ¹⁵⁹ . Cette sous-représentation couvre une gamme de traits phénotypiques et de résultats, y compris l'interprétation des effets des variants du CYP2D6 sur la réponse aux médicaments ^160 , 161 , l'identification et la classification du risque de cancer du sein dans les populations ¹⁶² , et les effets disparates des associations GWAS pour des traits tels que l'indice de masse corporelle (IMC) et le diabète de type 2 dans les populations non européennes ¹⁶³ . Dans une étude sur la cardiomyopathie hypertrophique, des variants bénins chez les Afro-Américains ont été classés à tort comme pathogènes sur la base des résultats GWAS d'une cohorte d'ascendance européenne. L’inclusion des personnes d’origine africaine dans l’étude initiale GWAS aurait pu éviter ces erreurs ¹⁶⁴ .

 

Encadré 4 : La médecine évolutionniste dans la pratique clinique.

Les perspectives évolutionnistes n’ont pas encore été intégrées dans la plupart des domaines de la pratique clinique. Les exceptions notables concernent les maladies dans lesquelles les processus évolutionnistes agissent sur de courtes échelles de temps pour accélérer la progression de la maladie. Par exemple, la connaissance des pressions sélectives intenses qui sous-tendent l’évolution de la résistance des micro-organismes aux médicaments et la croissance des tumeurs guide désormais l’application de thérapies précises et de stratégies d’administration de médicaments ^{210 – 213} . Ces exemples illustrent comment une perspective évolutionniste peut améliorer les résultats des patients. Cependant, ils diffèrent de l’objet principal de cet article – l’influence de l’évolution humaine sur les maladies génétiques courantes – où les processus évolutionnistes pertinents ont agi sur des milliers ou des millions d’années.

Néanmoins, il convient de tenir compte des innovations, des adaptations et des compromis qui ont façonné les populations humaines dans l’application clinique de la médecine de précision aux maladies complexes. Par exemple, les scores de risque polygénique (PRS) sont une technologie en plein essor dotée d’un grand potentiel clinique pour stratifier les individus en fonction du risque et permettre des soins préventifs ^154 , 214 , mais ils dépendent fondamentalement des processus évolutionnistes sous-jacents. Les individus ont des antécédents génétiques différents en fonction de leur ascendance, et ces différentes histoires modifient les relations entre les génotypes, les facteurs environnementaux et le risque de maladie (Fig.  4 ). De ce point de vue évolutionniste, il ne faut pas s’attendre à ce que les PRS se généralisent à travers les populations et les environnements, étant donné les histoires démographiques variées des populations humaines qui façonnent la variation génétique ^{155 , 156 , 215} . En effet, ne pas tenir compte de cette diversité dans l’application des PRS et d’autres méthodes de prédiction basées sur la génétique peut causer des dommages considérables et contribuer aux disparités en matière de santé en produisant des diagnostics erronés, des dosages de médicaments inappropriés et des prédictions de risque inexactes ^{149 – 151 , 158 , 160 – 164} . Une approche évolutionniste est essentielle pour résoudre ce problème. Les PRS doivent être développés et évalués de manière critique dans toute la diversité humaine pour déterminer quand les facteurs génétiques peuvent fournir un profil de risque précis pour les individus. Cela est crucial pour les individus ayant un mélange récent dans leur ascendance, car les profils de risque peuvent varier en fonction des modèles d’ascendance unique de chaque individu (Fig.  3 ). Si l’information génétique doit éclairer les prédictions personnalisées sur le risque de maladie, la prise en compte explicite de l’évolution en quantifiant l’ascendance génétique doit être un élément essentiel de ce processus.

Le développement des PRS constitue une étude de cas opportune et illustrative de la manière dont les perspectives évolutionnistes peuvent passer du contexte de la recherche à l’application clinique. Il met également en évidence les pièges que comporte le fait d’ignorer les implications de l’histoire évolutionniste humaine lors de la généralisation des résultats à l’échelle des populations. La mise au point d’une nouvelle technologie (le séquençage du génome) a permis de mesurer un signal informatif sur le risque de maladie (variation génétique) mais également influencé par l’histoire évolutionniste. Les connaissances acquises au cours de 100 ans de recherche fondamentale en génétique des populations sur l’évolution des populations humaines fournissent le contexte de ces nouvelles technologies et la voie à suivre pour garantir que les nouveaux traitements ne soient pas biaisés au détriment de populations spécifiques.

Au-delà de la mise en contexte des analyses et traitements existants, de nouvelles approches sont nécessaires pour faire passer notre compréhension de l'histoire de l'évolution humaine de la recherche fondamentale à la pertinence clinique. Dans le texte principal, nous mettons en évidence des exemples de la manière dont les compromis, causés par la compétition pour les ressources ou la pléiotropie antagoniste, peuvent produire des effets contrastés sur le risque de maladie au sein d'un individu. De même, de nouvelles conditions environnementales, telles qu'un nouveau pathogène, peuvent rapidement créer des inadéquations génétiques dans certaines populations. Nous proposons que l'analyse guidée par l'évolution de bases de données phénotypiques à grande échelle, telles que celles des biobanques liées aux dossiers médicaux électroniques (DME), constitue une approche prometteuse pour identifier de nouveaux modèles de maladies diamétrales ou d'inadéquations dans les populations de patients. Par exemple, si un gène ayant des fonctions pléiotropes est ciblé par un traitement, tel qu'un médicament, la connaissance de l'évolution et des fonctions du gène peut suggérer des phénotypes spécifiques pour tester l'occurrence diamétrale dans la biobanque. Étant donné les histoires évolutionnistes chevauchantes des voies moléculaires impliquées dans la plupart des traits, nous prévoyons que de nombreux compromis cliniquement pertinents attendent d'être découverts.

 

Conclusions et perspectives d’avenir

Toutes les maladies ont une histoire évolutionniste, et les signatures de cette histoire sont archivées dans nos génomes. Les progrès récents de la génomique nous permettent de lire ces histoires avec une grande précision, une résolution et une profondeur élevées. Les connaissances issues de la génomique évolutionniste révèlent qu’il n’existe pas de réponse unique à la question de savoir pourquoi nous tombons malades. Au contraire, les maladies affectent des patchworks de systèmes biologiques anciens qui ont évolué au cours des millénaires, et bien que les systèmes impliqués soient anciens, la variation pertinente pour les maladies humaines est récente. En outre, les approches de génomique évolutionniste ont le pouvoir d’identifier des mécanismes, des voies et des réseaux potentiels et de suggérer des cibles cliniques. Dans ce contexte, nous soutenons qu’une perspective évolutionniste peut aider à la mise en œuvre de la médecine de précision à l’ère du séquençage et de l’édition du génome ¹⁶⁵ (Encadré  4 ).

La combinaison des connaissances sur les événements évolutionnistes le long de la lignée humaine avec les résultats d’études génomiques récentes fournit un cadre explicatif au-delà des descriptions du risque de maladie. Par exemple, une analyse récente de l’incidence plus élevée du cancer de la prostate chez les hommes d’origine africaine a non seulement découvert un ensemble de variantes génétiques associées à un risque accru, mais a également utilisé des mesures de sélection pour proposer une explication évolutionniste de l’auto-stop génétique pour l’incidence plus faible dans les populations non africaines ¹⁶⁶ . Les haplotypes ayant des effets protecteurs contre le cancer de la prostate peuvent avoir augmenté leur fréquence dans les populations non africaines en raison de la sélection sur les variantes proches associées à la pigmentation de la peau (Fig.  4c ). Ainsi, les perspectives évolutionnistes aident non seulement à répondre à la question de savoir comment nous tombons malades, mais aussi pourquoi nous tombons malades.

À mesure que les informations génétiques disponibles auprès de diverses populations augmentent, nous pouvons cartographier spécifiquement la génétique des traits dans différentes populations et définir plus précisément le risque de maladie sur une base individuelle ^167 , 168 . Cependant, nous soulignons que les facteurs environnementaux et sociaux sont des déterminants majeurs qui contribuent plus souvent que la génétique au risque de maladie, et doivent donc être prioritaires. L'étude de diverses populations humaines fournira une puissance supplémentaire pour découvrir des loci associés aux traits et comprendre l'architecture génétique à travers différentes expositions environnementales et histoires évolutionnistes ^150 , 169 . Par exemple, une GWAS avec une petite taille d'échantillon dans une population inuite du Groenland a trouvé une variante dans une enzyme d'acide gras qui affecte la taille à la fois dans cette population et dans les populations européennes ¹⁷⁰ . Les GWAS précédentes ont probablement manqué cette variante en raison de sa faible fréquence dans les populations européennes (0,017 contre 0,98 chez les Inuits) ; néanmoins, elle a un effet beaucoup plus important sur la taille que d'autres variantes précédemment identifiées par GWAS ¹⁷⁰ . De même, une étude récente sur la taille de 3 000 Péruviens a identifié une autre variante ayant une influence encore plus grande sur la taille ¹⁷¹ . La croissance des grandes biobanques d'ADN dans lesquelles des centaines de milliers de DME de patients sont liés à des échantillons d'ADN représente une ressource inexploitée substantielle pour la médecine évolutionniste ^{5 , 86 , 87} . Ces données permettent de tester les effets fonctionnels des variantes génétiques sur divers traits à un coût supplémentaire minime. Le passage d'une GWAS à ascendance unique à une GWAS transethnique ou multiethnique tirera parti des avantages d'une taille d'échantillon plus importante et de la diversité inhérente aux populations humaines pour la réplication de signaux établis et la découverte de nouveaux signaux ^{172 – 175} .

Bien que les hypothèses évolutionnistes soient tacites dans la pratique médicale, jusqu'à récemment, les antécédents familiaux autodéclarés restaient la meilleure représentation de l'empreinte de notre ascendance sur notre risque de maladie. Cependant, les antécédents familiaux ne peuvent pas pleinement saisir l'histoire évolutionniste et démographique complexe de chaque individu. Les nouvelles technologies permettent désormais de recueillir et d'interpréter les antécédents familiaux d'un individu sous une forme beaucoup plus longue et complémentaire : son génome. De nouvelles données et méthodes augmentent considérablement la résolution et la profondeur avec lesquelles ces antécédents peuvent être quantifiés, offrant ainsi la possibilité à l'évolution d'éclairer la pratique médicale.

 

Informations complémentaires

Tableau supplémentaire : Adaptations génétiques locales liées à des traits et des risques de maladies

  Traduction de Luc Perino

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