La maladie de Gaucher protège contre la tuberculose

Importance

La maladie de Gaucher est une maladie héréditaire récessive dans laquelle les lipides glucosylcéramide et glucosylsphingosine s’accumulent dans les lysosomes des macrophages. Les macrophages sont les premières cellules immunitaires à engloutir les bactéries infectieuses, et nous constatons que la glucosylsphingosine augmente leur capacité à tuer Mycobacterium tuberculosis qui cause la tuberculose. La maladie de Gaucher due à une mutation particulière est fréquente chez les Juifs ashkénazes. Étant donné qu’à partir du Moyen Âge, ils étaient souvent confinés dans des zones à forte prévalence de tuberculose, il a été proposé que la mutation prévalait parce que les hétérozygotes, qui n’accumulent pas de lipides ou ne manifestent pas la maladie de Gaucher, étaient protégés. Nos résultats soulèvent la possibilité que la sélection ait opéré sur des homozygotes présentant des formes bénignes de la maladie de Gaucher qui étaient protégés contre la tuberculose très souvent été mortelle.

Abstract

Des mutations bialléliques du gène de la glucocérébrosidase (GBA1) sont à l’origine de la maladie de Gaucher, caractérisée par une accumulation lysosomale de glucosylcéramide et de glucosylsphingosine dans les macrophages. La maladie de Gaucher et d’autres maladies lysosomales sont très fréquentes chez les Juifs ashkénazes. Il a été proposé que les mutations sous-jacentes confèrent un avantage sélectif, en particulier une protection contre la tuberculose. Ici, en utilisant un modèle de maladie de Gaucher chez le poisson-zèbre, nous constatons que la mutation GBA1 N370S, prédominante chez les Juifs ashkénazes, augmente la résistance à la tuberculose grâce à l’activité microbicide de la glucosylsphingosine dans les lysosomes des macrophages. Conformément à l’accumulation lysosomale ne se produisant que chez les homozygotes, les hétérozygotes restent sensibles à la tuberculose. Ainsi, nos résultats révèlent une base mécaniste pour la protection contre la tuberculose par GBA1 N370S et fournissent une plausibilité biologique pour sa sélection si les effets délétères relativement légers chez les homozygotes étaient contrebalancés par une protection significative contre la tuberculose, une cause endémique de mortalité chez les jeunes en Europe du Moyen Âge au 19ème siècle.

La tuberculose (TB) se caractérise par de multiples interactions de Mycobacterium tuberculosis (Mtb) avec les macrophages de l’hôte, chacune ayant le potentiel de déterminer si l’infection progressera ou sera éliminée. Le poisson-zèbre développe une maladie semblable à la tuberculose lorsqu’il est infecté par son agent pathogène naturel Mycobacterium marinum (Mm), un proche parent de Mtb. En particulier, la larve de poisson-zèbre, optiquement transparente et génétiquement et pharmacologiquement traitable, a permis de délimiter les premières étapes de la pathogenèse de la tuberculose et les interactions hôte-mycobactérie qui les façonnent, les découvertes du poisson-zèbre fournissant des informations sur la pathogenèse et le traitement de la tuberculose humaine et constituant la base des études précliniques et cliniques et des essais cliniques.

Grâce à un criblage génétique de poisson-zèbre, nous avons précédemment identifié un mutant avec un trouble de surcharge lysosomale dû à une carence en cystéine cathepsines lysosomale qui était hypersensible à l’infection mycobactérienne. Nous avons constaté que le stockage lysosomal dans les macrophages provoque une hypersensibilité en altérant leur migration dans le granulome tuberculeux en développement, provoquant ainsi une nécrose pathologique qui favorise la croissance mycobactérienne. Contrairement aux carences ultra-rares en cathepsine provoquant l’accumulation de matériel protéique, les maladies lysosomales qui entravent le recyclage des lipides sont beaucoup plus répandues. En conséquence, nous avons cherché à déterminer si une maladie lysosomale associée à un stockage pathologique des lipides affectait la susceptibilité à la tuberculose.

Le déficit en glucocérébrosidase (GBA), qui cause la maladie de Gaucher, est l’un des troubles lysosomaux les plus courants et est particulièrement intéressant car il affecte principalement les macrophages, des cellules hôtes qui interagissent tôt et de manière critique avec les mycobactéries. Dans la maladie de Gaucher, le compartiment lysosomal des macrophages se dilate et devient gorgé de sphingolipides pour assumer un phénotype de stockage. De plus, il a été démontré que ces cellules, largement connues sous le nom de cellules de Gaucher, ont une migration défectueuse.

Le poisson-zèbre est un modèle idéal pour répondre à la question de savoir comment le stockage lysosomal des macrophages de la maladie de Gaucher pourrait affecter la tuberculose ; Au cours des dernières années, il s’est imposé comme un modèle facile de la maladie de Gaucher qui récapitule son accumulation de sphingolipides et ses principales manifestations pathologiques multisystémiques : hématopoïétique (dont le stockage lysosomal caractéristique des macrophages), viscérale, osseuse et squelettique, et neuropathique. L’utilisation de sondes basées sur l’activité et de techniques de spectrométrie de masse a permis aux tests biochimiques détaillés de confirmer dans le modèle de la maladie de Gaucher du poisson-zèbre les changements métaboliques observés dans la maladie de Gaucher humaine. Il est important de noter que l’utilisation du modèle du poisson-zèbre a clarifié le rôle des deux glucocérébrosidases GBA1 (face lysosomale) et GBA2 (face cytosolique) et de l’enzyme en aval, la céramidase acide lysosomale, dans l’accumulation de lipides et la pathogenèse.

Sur la base de nos résultats avec le mutant de la cathepsine, nous avons prédit que le poisson-zèbre déficient en GBA serait hypersensible aux infections mycobactériennes. De manière inattendue, les larves de poisson-zèbre déficientes en GBA étaient résistantes à la fois au Mm et au Mtb, bien que le poisson présente des manifestations cardinales de la maladie de Gaucher humaine, en particulier un stockage lysosomal manifeste des macrophages et des défauts de migration qui l’accompagnent. Nous avons délimité le mécanisme de résistance et montré qu’il est opérant dès le début de l’infection et pertinent dans le contexte de l’allèle commun de la maladie de Gaucher juive ashkénaze N370S. Nos résultats mettent en lumière le débat qui dure depuis des décennies sur la persistance de cet allèle – sélection contre effet fondateur entraînant une dérive génétique. Nous avons donc ainsi fourni des preuves biologiques à l’appui de sa sélection par la tuberculose au fil des siècles.