Gène sauteur de la couleur de peau

Histoire fascinante sur la façon dont un élément génétique mobile a coloré et décoloré la peau dans le parcours évolutif de nos ancêtres humains pendant des centaines de milliers d'années.

 L’un des plus grands mystères auxquels les scientifiques étaient confrontés était le décalage déroutant entre la taille des organismes et la taille de leur génome. Les animaux de plus grande taille ont des génomes plus petits, tandis que certaines plantes, certains insectes et même certains organismes unicellulaires (par exemple Amoeba dubia) ont des génomes énormes. Il y a quelques mois à peine, des scientifiques ont découvert sur le sol forestier d’une île australienne une espèce de plante dotée du plus grand génome jamais connu. Tmesipteris oblanceolata, une minuscule espèce de fougère endémique de l’est de l’Australie, possède un génome 50 fois plus grand que le nôtre.

La relation déroutante entre la taille du génome et la complexité de l'organisme, décrite comme le « paradoxe de la valeur C », s'explique aujourd'hui par le fait qu'une grande partie des génomes sont des « cimetières » d'éléments répétitifs contenant des génomes fossilisés d'anciens virus. Plus de 45 % du génome humain est constitué d'éléments répétitifs remplis de transposons, autrement dit de gènes sauteurs. Les transposons sautent d'une partie du génome à une autre et, ce faisant, modifient, suppriment ou créent de nouveaux gènes, conférant à leur hôte de nouveaux phénotypes. Ils sont l'un des principaux moteurs de l'évolution humaine.

Il y a un mois à peine, une grande avancée a été réalisée dans le domaine de la fabrication du génome. On a découvert le mécanisme moléculaire par lequel des formes très anciennes et très simples d'éléments mobiles, appelées séquences d'insertion (IS), trouvées chez les espèces bactériennes et archéennes, sautent à travers les génomes.

Un récent travail a découvert comment un transposon situé dans un gène de pigmentation cutanée ASIP a entraîné l'évolution de la couleur de la peau chez les humains et leurs ancêtres.

L'ASIP code la « protéine de signalisation agouti », une hormone paracrine produite par les cellules de la peau. La protéine agouti entre en compétition avec l'hormone de stimulation des mélanocytes (MSH) pour se lier au récepteur de la mélanocortine 1 (MC1R) dans les cellules cutanées productrices de mélanine. L'hormone agouti bloque l'activation du MC1R par la MSH dans la peau et ralentit la production d'eumélanine (pigment noir-brun), ce qui fait pencher la balance en faveur de la phéomélanine (pigment jaune-rouge). La protéine agouti a fait l'objet d'une littérature fascinante couvrant plusieurs espèces, dont les souris et les humains.

Comme c'était le cas pour de nombreux gènes métaboliques tels que la leptine, notre connaissance du gène agouti et de sa fonction est venue de la génétique de la souris. Des mutations spontanées du gène agouti provoquent des variations de couleur de fourrure chez la souris. Ces connaissances ont conduit au clonage réussi du gène agouti humain en 1994. Bien que des études sur les gènes candidats aient rapporté une association entre des variations génétiques proches de l'ASIP et la pigmentation de la peau, la première preuve solide est venue d'une étude sur environ 5000 Islandais. Les auteurs ont identifié une variante proche de l'ASIP qui était fortement associée à la sensibilité cutanée au soleil, aux taches de rousseur et aux cheveux roux, un ensemble de phénotypes rappelant les associations génétiques précédemment rapportées pour MC1R. Deux articles parallèles ont rapporté l'association du locus ASIP avec le risque de cancer de la peau. Bien que le gène causal soit assez clair, aucune des équipes de recherche n'a pu isoler la variante causale. Des études ultérieures basées sur la population européenne ont reproduit le signal GWAS ASIP et ont également constaté que les variantes de risque augmentent l'expression du gène ASIP dans la peau. Cependant, la variante causale à ce locus est restée inconnue. Il est intéressant de noter que les GWAS ultérieures de la couleur de peau dans les ancêtres africains et est-asiatiques n'ont pas permis d'identifier un signal près d'ASIP, ce qui suggère que le locus est spécifique aux ancêtres européens. Dans cette optique, une étude de 2016 a découvert que le locus ASIP était l'une des régions du génome humain qui a subi une sélection positive chez les Européens.

 On avait déjà découvert de fascinantes répétitions en tandem à nombre variable (VNTR) dans les régions codantes et non codantes qui étaient à l'origine de certaines associations GWAS bien connues, par exemple, le locus ACAN associé à la taille, le locus TMCO1 associé au glaucome, le locus EIF3H associé au cancer du côlon. À cette liste s'ajoute désormais le locus ASIP associé à la couleur de la peau et au cancer de la peau.

 Pour faire court, l'histoire se déroule ainsi : au cours de l'évolution, après la séparation de l'homme des grands singes, mais avant qu'ils ne se séparent des Néandertaliens (il y a environ 500 000 ans), le rétrotransposon SVA F a sauté à l'intérieur de l'intron d'ASIP, introduisant un épissage aberrant et réduisant l'expression d'ASIP. Le noircissement de la peau qui en a résulté a donné aux humains un avantage de survie, car ils avaient déjà commencé à perdre leurs poils et à être exposés à beaucoup de lumière solaire. L'avantage évolutif était si fort que seuls les humains porteurs de l'insertion SVA F ont survécu, et l'allèle s'est fixé dans la lignée. Puis, très récemment, au cours de l'évolution après la grande migration hors d'Afrique, un deuxième événement de transposition s'est produit ; le SVA F1 a sauté directement dans le même intron dans la direction inverse, d'une manière ou d'une autre, libérant le blocage de l'expression ASIP causé par SVA F. L'éclaircissement de la peau qui en a résulté a également donné un avantage évolutif aux humains qui se sont installés dans les régions du nord-ouest de l'Europe. La pression de sélection était forte et l'allèle SVA F1 a rapidement atteint une fréquence élevée (7-8 %) dans les populations du nord-ouest de l'Europe ; l'allèle est presque absent dans les populations asiatiques et africaines. Comme toujours, cet avantage a eu un prix : une susceptibilité accrue au cancer de la peau. Le fait de porter un allèle de SVA F1 augmente le risque de cancer de la peau de 1,2 fois et le fait de porter deux allèles de 1,4 fois.