Epigénétique en psychiatrie

Abstract

Les troubles psychiatriques, notamment le trouble dépressif majeur, la toxicomanie et la schizophrénie, sont des maladies invalidantes caractérisées par une multitude de symptômes complexes. Ces dernières années, on a compris que l’apparition et le développement de ces troubles vont au-delà de l’approche « un gène – une maladie ». Au contraire, l’implication de nombreux gènes est probable, et leur activation ou leur silençage peut jouer un rôle crucial dans leur physiopathologie. Les modifications épigénétiques telles que l’acétylation et la désacétylation des histones, ainsi que la méthylation de l’ADN peuvent induire des changements durables et stables dans l’expression des gènes, donc dans les changements comportementaux adaptatifs et neuronaux caractéristiques de ces maladies. Dans cette revue, nous abordons les derniers travaux impliquant un rôle potentiel de l’épigénétique dans trois troubles psychiatriques : dépression, toxicomanie et schizophrénie.

Introduction

Les troubles psychiatriques tels que la dépression, la toxicomanie et la schizophrénie sont des maladies complexes et hétérogènes dont la physiopathologie est composée d’une multitude de facteurs, ce qui rend difficile de lier un gène spécifique à la cause du trouble. Si les données issues d’études sur des jumeaux ont fourni des preuves convaincantes de la contribution de la génétique comme prédisposition au développement de ces maladies psychiatriques, des facteurs environnementaux tels que le stress sont également connus pour jouer un rôle important dans la manifestation de la maladie mentale. Ces stimuli externes sont souvent de nature chronique et s’étendent sur des périodes de temps significatives, entraînant des changements comportementaux à long terme. De plus en plus de preuves suggèrent que les mécanismes épigénétiques, qui induisent des changements stables et durables dans l’expression des gènes en réponse à des événements environnementaux et à des expériences comportementales, peuvent jouer un rôle dans les processus qui contribuent à la physiopathologie des troubles psychiatriques.

Ne rappelons pas ici tous les processus de l'épigénétique. Ces mécanismes épigénétiques se produisent dans les neurones postmitotiques, ce qui suggère que des altérations de ces processus peuvent avoir un impact sur la fonction cérébrale adulte. Alors que l'importance de la méthylation de l'ADN au cours du développement est bien établie, le rôle de la méthylation-déméthylation de l'ADN dans le cerveau adulte n'est devenu que récemment un domaine d'investigation actif. Actuellement, on sait peu de choses sur la déméthylation de l'ADN dans les neurones postmitotiques et il reste beaucoup de spéculations sur la façon dont ce processus peut se produire. Néanmoins, les mécanismes épigénétiques, par leur impact sur l’expression des gènes, peuvent contribuer à des changements fonctionnels au sein des cellules qui ont un impact sur les changements au niveau des circuits cérébraux et, en fin de compte, sur le comportement. Les études sur les mécanismes épigénétiques dans les troubles psychiatriques se sont principalement concentrées sur l’acétylation de résidus d’histones spécifiques et sur la méthylation de l’ADN. Cette revue fournira donc un aperçu de ces processus dans ce domaine.

Mécanismes épigénétiques de l'action des antidépresseurs et de la dépression

Le trouble dépressif majeur (TDM) est la deuxième cause d'invalidité dans le monde et les estimations actuelles rapportées par le National Institute of Mental Health (NIMH) montrent que la prévalence sur 12 mois du TDM est d'environ 6,7 % de la population adulte américaine, dont 30,4 % sont classés comme cas graves. Les personnes souffrant de TDM peuvent présenter un large éventail de symptômes, notamment l'anhédonie, les troubles du sommeil, l'anxiété et la perte d'appétit, et ces symptômes sont souvent d'une telle gravité qu'ils interfèrent avec les activités quotidiennes du patient.

L'un des principaux obstacles au traitement du trouble dépressif majeur est le manque de médicaments efficaces à action rapide. Les antidépresseurs traditionnels tels que les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) mettent généralement plusieurs semaines à exercer un effet thérapeutique et un nombre significatif de patients n'y répondent pas, ce qui rend essentiel de mieux délimiter les mécanismes d'action des antidépresseurs. Plusieurs sources de données ont lié le facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF) comme cible thérapeutique potentielle dans l'action des antidépresseurs ainsi que dans la médiation des comportements dépressifs. Un traitement antidépresseur chronique qui reflète le temps nécessaire pour provoquer une réponse antidépressive augmente l'expression du BDNF dans l'hippocampe. Une perfusion de BDNF dans le mésencéphale et l'hippocampe suffit à déclencher une réponse antidépressive chez les rongeurs, et la perte de BDNF dans l'hippocampe atténue l'efficacité des antidépresseurs dans les modèles animaux, ce qui prouve le rôle du BDNF dans l'efficacité des antidépresseurs. Inversement, on sait qu'il existe un degré élevé de comorbidité entre le stress et la dépression, et une diminution de l'expression du BDNF est observée dans l'hippocampe en réponse à différentes formes de stress qui sont en corrélation avec le comportement lié à la dépression. Des études antérieures ont indiqué que le stress peut altérer les circuits des régions cérébrales limbiques, en particulier dans l'hippocampe où les facteurs neurotrophiques sont connus pour exercer des effets. Il est intéressant de noter que le BDNF, qui est fortement exprimé dans les structures limbiques, est effectivement diminué dans l'hippocampe des rongeurs après une exposition à des stress chronique tels que l'immobilisation, le stress imprévisible et le stress de la nage. Dans bon nombre de ces études, les changements dans l'expression du BDNF ont été maintenus, ce qui indique que le stress peut laisser des traces durables sur le génome, ce qui a conduit à suggérer que des mécanismes épigénétiques pourraient être impliqués dans la médiation de ces effets.

Des travaux récents ont commencé à examiner si les altérations du BDNF liées à la dépression et aux réponses aux antidépresseurs sont induites par l'épigénétique. Un rôle du remodelage de la chromatine dans la médiation d'adaptations durables dans le cerveau et dans la contribution au développement de comportements de type dépressif a été récemment étudié chez les rongeurs. Le stress chronique de défaite sociale (CSDS), qui induit un comportement de type dépressif chez la souris, a entraîné une diminution des niveaux d'ARNm de deux variantes d'épissage du Bdnf avec une augmentation de la méthylation des histones au niveau de leurs promoteurs respectifs dans l'hippocampe. Cette régulation négative du Bdnf a été inversée par l'administration chronique de l'antidépresseur tricyclique imipramine, qui a également augmenté l'acétylation des histones au niveau des promoteurs respectifs. Une étude ultérieure a utilisé l'exposition périnatale au méthylmercure chez la souris pour induire un phénotype de type dépressif et a constaté une diminution similaire de l'expression du Bdnf dans l'hippocampe. Il a été montré qu'il était médié par l'hyperméthylation sur l'histone 3 lysine 27 (H3K27), un site corrélé à la répression transcriptionnelle, fournissant ainsi un lien entre les modifications de la chromatine et le comportement de type dépressif. Une étude distincte a établi qu'une expression diminuée du BDNF observée dans la voie mésolimbique après CSDS (qui a persisté pendant 4 semaines après le paradigme) est nécessaire au comportement d'évitement observé chez la souris après CSDS, et que la suppression du BDNF dans l'aire tegmentale ventrale (VTA) exerçait un effet de type antidépresseur et sauvait le comportement d'évitement. Dans toutes ces études, les changements dans l'expression du BDNF ont été inversés par l'administration chronique, mais pas aiguë, d'imipramine ou de fluoxétine respectivement, ce qui suggère que des changements soutenus dans l'expression des gènes peuvent être à l'origine des changements chroniques des comportements liés à la dépression et au stress. Ces liens putatifs entre les comportements de type dépressif, l’efficacité des antidépresseurs et l’expression du BDNF dans les modèles de rongeurs ont émis l’hypothèse selon laquelle des mécanismes épigénétiques pourraient sous-tendre l’implication du BDNF dans l’étiologie du MDD, en particulier dans les cas de stress chronique, ainsi que dans son traitement.

La régulation épigénétique de gènes supplémentaires a commencé à être étudiée dans le contexte d'un comportement de type dépressif ou de réponses aux antidépresseurs. Une étude récente a examiné la régulation épigénétique de la petite Rho-GTPase, le substrat 1 de la toxine botulique C3 lié au RAS (Rac1) en relation avec les comportements de type dépressif. Rac1 a déjà été caractérisé comme un régulateur crucial de la stabilité synaptique, et des études post-mortem sur des patients atteints de dépression majeure ont identifié des diminutions du nombre de synapses dans les régions corticales du cerveau, bien que le mécanisme précis derrière ces changements soit inconnu. Pour explorer davantage ce phénomène chez les rongeurs, des souris ont été soumises à un CSDS et ont montré un comportement d'évitement social suggérant un comportement lié à la dépression. De plus, il y a eu une réduction significative de l'expression de Rac1 de manière sélective dans une région de récompense sous-corticale, le noyau accumbens (NAc), pendant 35 jours après le CSDS, ces effets étant partiellement inversés après l'administration chronique de l'antidépresseur tricyclique imipramine. Ces diminutions durables de l'expression génétique ont conduit les auteurs à examiner si cela était le résultat d'une régulation épigénétique de Rac1. L'analyse quantitative ChIP (qChIP) a révélé une réduction de l'acétylation de l'histone H3 (pan-acH3) ainsi qu'une méthylation accrue au niveau du résidu lysine 27 du site H3 (H3K27) de la région promotrice de Rac1 chez les souris CSDS, ce qui a contribué à provoquer un état de chromatine répressif et la diminution ultérieure de l'expression du gène Rac1. Il est intéressant de noter que la surexpression de Rac1 dans le NAc était suffisante pour remédier aux déficits sociaux observés après CSDS, suggérant un rôle important de Rac1 dans la modulation des comportements de type dépressif. Les tissus post-mortem des patients diagnostiqués avec un trouble dépressif majeur ont donné des résultats similaires à ceux des études animales. Chez les sujets atteints de trouble dépressif majeur qui n'étaient pas sous traitement antidépresseur au moment du décès, les niveaux de Rac1 dans le NAc étaient significativement diminués. Chez les patients souffrant de dépression majeure sous traitement antidépresseur au moment de leur décès, les résultats étaient moins concluants, avec environ 50 % des sujets présentant des niveaux de Rac1 normalisés par rapport aux patients témoins. Des études ultérieures sont nécessaires pour examiner de plus près l'implication potentielle des mécanismes épigénétiques contribuant aux altérations de l'expression de Rac1 chez les patients souffrant de dépression majeure, comme le suggèrent les études animales.

La régulation épigénétique des récepteurs métabotropiques du glutamate de type 2 (mGluR2) a récemment été associée à l'efficacité des antidépresseurs. Des travaux antérieurs ont démontré que la L-acétylcarnitine (LAC), un composé pharmacologique qui favorise l'acétylation des histones ainsi que des protéines non histones, peut induire l'expression du récepteur mGlu2 en augmentant l'acétylation de la sous-unité p65 de NF-kappaB (NF-κB) dans les neurones du ganglion de la racine dorsale (DSR), contrôlant ainsi son activité transcriptionnelle et procurant un effet analgésique. Après 3 jours d'injections intrapéritonéales, il a été constaté que le LAC avait un effet antidépresseur rapide et durable (jusqu'à 2 semaines) chez les rats Flinders Sensitive Line (FSL), qui ont été précédemment caractérisés comme un modèle animal de comportements dépressifs et qui ont une expression et une fonction réduites des récepteurs mGlu2/3 dans l'hippocampe. Les 3 jours d'injections de LAC ont également sauvé la diminution des niveaux de récepteur mGlu2 dans le cortex préfrontal et l'hippocampe observée chez les rats traités avec une solution saline via des niveaux accrus de H3K27 acétylé au niveau du promoteur Grm2. De plus, le traitement au LAC a augmenté l'acétylation de la sous-unité p65 de NF-κB, favorisant ainsi la transcription du gène du récepteur mGlu2 ( Grm2 ) dans l'hippocampe et le cortex préfrontal des rats FSL. Prises ensemble, ces données suggèrent un lien entre la régulation épigénétique des récepteurs mGlu2 et l’action antidépressive. Curieusement, des études cliniques ont montré que le LAC était bien toléré chez l’homme, ce qui laisse ouverte la possibilité d’examiner si le LAC est efficace pour produire une réponse antidépressive chez les patients déprimés.

En plus des modifications d'histones détaillées ci-dessus, il existe d'autres formes de processus épigénétiques, y compris la méthylation de l'ADN, qui ont été impliquées dans les comportements de type dépressif. On pense que les DNMT jouent un rôle important dans la régulation de l'apprentissage et de la mémoire, et des travaux récents ont exploré un lien possible avec les comportements de type dépressif. Après CSDS, l'expression de l'enzyme DNMT de novo, DNMT3a, a augmenté de manière significative dans le NAc des souris, et ce changement a persisté pendant 10 jours. Cette même étude a également montré que la surexpression de DNMT3a chez le rat dans le NAc a entraîné un comportement d'évitement social et une latence moindre jusqu'au temps d'immobilité dans les paradigmes du test de nage forcée, tous deux indicatifs de phénotypes de type dépressif. Cet effet était spécifique à DNMT3a et aucun changement dans l'expression des autres membres de la famille DNMT, DNMT1 ou DNMT3b, n'a été détecté après CSDS, suggérant un rôle possible de DNMT3a dans les comportements liés à la dépression.

 Le trouble dépressif majeur (TDM) est une maladie caractérisée par le développement de multiples symptômes qui se manifestent souvent lentement au fil du temps et entraînent des changements de comportement à long terme. Des données récentes issues d'études sur des rongeurs ainsi que d'analyses de tissus post-mortem suggèrent que des processus épigénétiques, connus pour provoquer des changements stables et durables dans la fonction des gènes, pourraient être impliqués dans le processus pathologique. Des études ultérieures seront nécessaires pour étendre ces résultats à la dépression humaine et pour déterminer si des mécanismes épigénétiques spécifiques peuvent être ciblés comme traitements plus efficaces contre la dépression.

Épigénétique et addiction

La toxicomanie est une maladie psychiatrique chronique et invalidante caractérisée par un comportement incontrôlable et compulsif de recherche de drogue malgré les conséquences mentales et physiques associées à la dépendance aux drogues. Le chemin vers la toxicomanie peut commencer par la consommation volontaire de drogues par un individu, cependant, une exposition répétée peut induire des changements durables dans les zones de récompense du cerveau, amenant les individus à consommer et à rechercher compulsivement des drogues. Il a déjà été démontré que l'exposition chronique aux drogues peut altérer l'expression génétique dans des zones clés de récompense du cerveau, notamment l'aire tegmentale ventrale (VTA), la NAc et le PFC. Il a été démontré que l'administration aiguë ou chronique de cocaïne augmente l'acétylation globale des histones H3 et H4 dans la NAc, ce qui suggère que les stimulants peuvent influencer les processus épigénétiques. Un domaine de recherche actif consiste à savoir si les mécanismes épigénétiques peuvent être impliqués dans les changements à long terme des circuits cérébraux induits par l'exposition aux drogues.

Le BDNF, outre son implication putative dans le trouble dépressif majeur, a été impliqué dans l'addiction. L'auto-administration aiguë de cocaïne provoque une augmentation de la protéine BDNF dans le NAc, et les perfusions de BDNF dans le NAc et le VTA provoquent une augmentation de l'auto-administration de cocaïne chez les rats, suggérant un rôle du BDNF dans la facilitation des comportements liés à la récompense tels que ceux observés dans l'abus de drogues et la recherche de drogues. Après une exposition à la cocaïne, il y a une libération persistante de BDNF dans le VTA et le NAc ainsi que dans le striatum pendant le sevrage. Une étude (Kumar 2005) a rapporté que les modifications des histones jouent un rôle dans l'effet de la cocaïne sur le BDNF dans un modèle animal d'addiction. L'exposition chronique à la cocaïne a induit l'acétylation de l'histone H3 dans la région promotrice du BDNF dans le striatum, un effet qui a duré 24 heures après la dernière injection de cocaïne, suggérant que les mécanismes épigénétiques peuvent jouer un rôle dans la régulation du BDNF par la cocaïne.

Dans une autre étude, il a été établi qu'une injection aiguë de cocaïne augmente l'expression des gènes précoces immédiats c - fos et fosB dans le NAc en induisant l'acétylation de l'histone H4 sur leurs sites promoteurs proximaux respectifs. Une étude similaire a suivi ce travail et a démontré que le mécanisme par lequel cette induction de fosB se produit est via la protéine de liaison CREB (CBP) de l'acétyltransférase d'histone. Après une exposition aiguë à la cocaïne, la CBP est recrutée dans la région promotrice de fosB et acétyle l'histone H4, ce qui entraîne une augmentation globale de l'expression de fosB . Les résultats de cette étude démontrent un rôle de l'acétylation de l'histone dans la régulation des changements dans l'expression des gènes qui sous-tendent les comportements d'addiction.

Comme mentionné précédemment, les histones désacétylases jouent un rôle crucial dans la régulation de l'activité des gènes en induisant des modifications de la structure de la chromatine. Il existe 11 HDAC de mammifères classés en quatre familles distinctes de HDAC, classe I, IIa, IIb et IV, qui sont regroupées selon l'homologie de séquence, la localisation subcellulaire et les profils d'expression. Dans une étude récente, il a été démontré que la perte de l'HDAC de classe II, HDAC5, entraîne une réponse accrue à la récompense de cocaïne suite à une préférence conditionnée pour un lieu (CPP), et cet effet était spécifique à HDAC5 sans changement observé chez les souris knockout HDAC9. Il est intéressant de noter que cet effet a été normalisé avec une récupération partielle de HDAC5, spécifiquement dans le NAc. Les auteurs ont conclu que HDAC5 régule la réponse à la cocaïne via l'acétylation des gènes cibles dans le NAc, notamment RapGEF6, Gnb4, Suv39H1 et le récepteur NK1, soulignant un exemple important de la manière dont les décacétylases d'histones peuvent fonctionner pour réguler l'activité des gènes en réponse aux drogues.

Les inhibiteurs de HDAC ont reçu une attention notable dans la littérature récente en tant que régulateurs des comportements d'addiction induits par la cocaïne chez les rongeurs. Il est intéressant de noter que dans l'étude de Kumar décrite ci-dessus, les auteurs ont pu démontrer que l'acétylation des histones est un processus important dans la régulation des comportements d'addiction grâce à l'utilisation d'un inhibiteur pan-HDAC, le butyrate de sodium, dont il a été précédemment démontré qu'il procurait des effets thérapeutiques dans les maladies neurodégénératives. La coadministration de butyrate de sodium et de cocaïne a entraîné un effet synergique, conduisant à une augmentation de l'expression de cFos ainsi qu'à une augmentation de l'acétylation de l'histone H3 au niveau du promoteur cFos. Des données supplémentaires issues d'une publication plus récente ont démontré que l'infusion chronique d'un inhibiteur d'HDAC de classe I plus spécifique, le N- (2-aminophényl)-4-[ N- (pyridin-3-yl-méthoxycarbonyl)aminométhyl]benzamide (MS-275), dans le NAc bloque la sensibilisation locomotrice induite par la cocaïne, et cela se produit par une induction de l'acétylation globale de l'histone H3. Ce travail suggère un rôle des HDAC de classe I dans les mécanismes épigénétiques qui contribuent aux comportements d'addiction. Des travaux supplémentaires seront nécessaires pour déterminer quels HDAC spécifiques peuvent être impliqués dans ce processus.

L’exposition chronique aux drogues entraîne des changements à long terme dans la fonction cérébrale, ce qui suggère que des altérations de l’activité génétique peuvent contribuer aux phénotypes observés chez les personnes dépendantes. De nombreux travaux ont été réalisés ces dernières années pour souligner le rôle important de la transcription et des cibles en aval dans l’action des drogues. Des travaux plus récents ont commencé à examiner si les modifications épigénétiques en réponse à l’administration de drogues contribuent au développement et au maintien de la dépendance. Les études décrites ci-dessus illustrent quelques exemples de la manière dont la régulation épigénétique des gènes liés à la toxicomanie peut sous-tendre les changements durables dans les adaptations neuronales et comportementales qui résultent de l’état de dépendance. Cependant, des travaux supplémentaires sont nécessaires pour mieux définir comment les changements épigénétiques peuvent influencer en aval des cibles spécifiques impliquées dans la médiation des aspects à long terme de la dépendance après l’exposition aux drogues.

Épigénétique et schizophrénie

La schizophrénie est un trouble mental chronique et grave qui touche environ 1 % de la population et se caractérise par des déficits dans les processus de pensée et les comportements sociaux, la paranoïa, les hallucinations et des réponses émotionnelles inappropriées. Des études de liaison et d'association suggèrent une contribution de la génétique au développement de la schizophrénie, mais aucun gène unique n'a été isolé. Des études récentes ont commencé à examiner si les processus épigénétiques peuvent être à l'origine de la physiopathologie de cette maladie.

Une des premières hypothèses qui a émergé concernant la schizophrénie était que le contrôle épigénétique de l'expression des gènes, en particulier la méthylation de l'ADN, au niveau des promoteurs des neurones contenant de l'acide γ-aminobutyrique (GABA), est un facteur clé dans le développement de cette maladie. Des études réalisées sur des tissus post-mortem ont rapporté une régulation négative de plusieurs gènes exprimés dans les neurones GABAergiques, dont la rééline et le GAD1, chez des individus ayant des antécédents de schizophrénie, suggérant qu'une perturbation du circuit neuronal inhibiteur contribue aux déficits observés chez ces patients. Il est intéressant de noter que le promoteur de la rééline contient un îlot CpG proéminent suggérant qu'il pourrait être vulnérable aux modifications épigénétiques via la méthylation de l'ADN. En effet, des études récentes ont rapporté une augmentation de la méthylation au niveau de la région promotrice de la reeline dans les tissus cérébraux post-mortem de patients diagnostiqués avec une schizophrénie. De plus, des expériences in vitro utilisant des lignées cellulaires humaines ont montré que le traitement avec l'inhibiteur de DNMT1 aza-2'-désoxycytidine augmente significativement l'expression de l'ARNm de la rééline. Dans un modèle murin de schizophrénie, les souris rééline traitées avec de la L-méthionine, un composé dont on a déjà montré qu'il exacerbait les symptômes de la schizophrénie chez les sujets humains, présentaient des niveaux d'expression de la rééline diminués associés à une hyperméthylation du promoteur de la rééline après administration chronique de L-méthionine [ 68 ]. Ces données suggèrent un rôle possible des altérations de la méthylation de l'ADN dans la régulation des niveaux d'expression de la rééline et potentiellement dans l'étiologie de la schizophrénie ; cependant, beaucoup de travail est nécessaire pour délimiter les DNMT (DNMT1, 3a ou 3b) qui peuvent être impliqués dans la réalisation de ces modifications et l'importance de ces gènes spécifiques dans la médiation de la physiopathologie de la schizophrénie.

De même, le promoteur GAD67 est riche en sites GC et on suppose que les changements de méthylation peuvent réguler l'activité de GAD67 de manière similaire à la rééline, ce qui peut être à l'origine des déficits fonctionnels de ces gènes observés chez les patients atteints de schizophrénie. Des travaux plus récents ont démontré une corrélation in vitro entre l'augmentation de l'expression de GAD67 et la diminution de la méthylation dans des régions clés du promoteur après l'administration de MS-275, un inhibiteur de la méthylation des histones, fournissant des preuves que GAD67 est sujet à l'hyperméthylation. Cependant, ce travail a été réalisé en utilisant des agents pharmacologiques qui offrent moins de spécificité de cible, et des études supplémentaires sont nécessaires pour comprendre les mécanismes qui entraînent les changements de méthylation pour réguler la fonction de GAD67.

Plusieurs études récentes ont rapporté des changements dans les DNMT1 et DNMT3a dans les tissus post-mortem de personnes atteintes de schizophrénie, suggérant en outre l'implication potentielle d'une méthylation aberrante de l'ADN dans le processus de la maladie. Dans un groupe de patients dont certains individus prenaient des médicaments antipsychotiques, il y a eu une augmentation significative de l'expression de l'ARNm de DNMT1 dans les neurones GABAergiques corticaux des patients schizophrènes par rapport aux patients témoins non psychiatriques. De même, l'expression de DNMT3a (mais pas de DNMT3b) a été régulée à la hausse de manière significative dans les neurones exprimant le GABA dans le cortex des patients atteints de schizophrénie, et cette augmentation était indépendante de tout médicament antipsychotique que les patients prenaient au moment du décès. Cette surexpression abondante de DNMT dans les cerveaux post-mortem de patients schizophrènes suggère qu'ils pourraient être responsables de l'hyperméthylation de gènes dans les neurones GABAergiques, notamment la réeline et le GAD67. Ces données apportent un soutien supplémentaire à l’idée dominante selon laquelle les changements dans la méthylation de l’ADN des gènes clés dans les neurones exprimant le GABA pourraient jouer un rôle important dans l’étiologie de la schizophrénie.

Il est également plausible que les HDAC puissent être impliqués dans la régulation des mécanismes épigénétiques qui sous-tendent la schizophrénie. Dans l'étude décrite ci-dessus, il a été démontré que l'administration de valproate, un stabilisateur de l'humeur avec une activité inhibitrice des HDAC, normalise la diminution de l'expression de la rééline après administration de L-méthionine et favorise l'acétylation de l'histone H3 globale dans le cerveau de la souris. Il a également été rapporté que le valproate peut faciliter la déméthylation au niveau du promoteur de la rééline après l'arrêt du traitement à la L-méthionine ainsi qu'augmenter les niveaux d'acétylation de l'histone H3 au niveau du promoteur de la rééline d'environ 50 %. Prises ensemble, ces études suggèrent une interaction entre l'acétylation des histones et la méthylation de l'ADN au niveau des promoteurs clés des neurones contenant du GABA, ce qui peut être à l'origine de la physiopathologie de la schizophrénie.

Selon un possible rôle dans le développement de la schizophrénie, l'acétylation/désacétylation des histones pourrait être impliquée dans la médiation du traitement antipsychotique. Une étude récente a montré que le traitement chronique par l'antipsychotique atypique clozapine chez la souris et l'homme conduit à une régulation négative de l'expression du récepteur mGlu2 via une diminution de l'acétylation au niveau de son site promoteur, et que c'est spécifiquement une augmentation de la liaison de HDAC2 au promoteur mGlu2 qui médiatise cet effet. De plus, la perfusion chronique de l'inhibiteur HDAC de classe I et II, l'acide suberoylanilide hydroxamique (SAHA), chez la souris, a bloqué les modifications répressives des histones et augmenté les effets comportementaux bénéfiques induits par le traitement par clozapine. Ces résultats suggèrent un nouveau rôle pour HDAC2 en tant que cible thérapeutique dans le traitement de la schizophrénie, et encouragent la nécessité de développer des inhibiteurs sélectifs capables de distinguer les HDAC individuels

Dans l’ensemble, les études présentées dans cette section détaillent la forte corrélation entre les modifications épigénétiques des gènes impliqués dans la schizophrénie et la maladie. Bien qu’une grande partie de ces preuves proviennent d’études post-mortem, des approches complémentaires avec des modèles de souris ont également tenté d’impliquer les mécanismes épigénétiques dans le processus de la maladie ainsi que dans le mécanisme d’action antipsychotique. Un domaine de recherche actif consiste à savoir si ces altérations épigénétiques qui ont été identifiées contribuent au développement de la schizophrénie ou si elles surviennent dans le cadre du processus de la maladie. La génération de meilleurs modèles animaux pour la schizophrénie permettra, espérons-le, de mieux comprendre les facteurs critiques impliqués dans ce trouble et les options de traitement. En attendant, des recherches plus approfondies sur les mécanismes épigénétiques qui peuvent contribuer aux altérations de gènes spécifiques impliqués dans la schizophrénie restent un domaine de recherche actif.

Conclusions et études futures

De plus en plus de travaux suggèrent que l’épigénétique pourrait jouer un rôle dans la physiopathologie des maladies psychiatriques telles que le trouble dépressif majeur, l’adddiction et la schizophrénie. Ces modifications, qui se produisent souvent en réponse à des stimuli environnementaux tels que le stress chronique et la toxicomanie, peuvent entraîner des changements dans les mécanismes épigénétiques tels que les modifications des histones et la méthylation de l’ADN au niveau global ainsi que dans les régions promotrices des protéines cibles clés pour produire des changements durables et stables dans l’expression des gènes. Avec une meilleure compréhension de la manière dont les mécanismes épigénétiques sous-tendent les troubles psychiatriques, l’espoir est de mieux caractériser l’impact de ces modifications sur des gènes spécifiques qui peuvent contribuer à ces troubles.

L’accent a été mis sur les modifications des histones et la méthylation de l’ADN et des données ont été recueillies pour soutenir l’utilisation d’inhibiteurs pharmacologiques d’HDAC et de DNMT comme outils thérapeutiques dans le traitement des troubles psychiatriques mentionnés. Cependant, la plupart de ces médicaments sont des inhibiteurs pan-cellulaires à cibles multiples, offrant peu de spécificité envers un gène individuel ou une cible médicamenteuse spécifique. Cela pourrait s’avérer problématique dans le traitement des maladies psychiatriques, car l’administration chronique de ces médicaments peut provoquer des effets délétères qui ne sont pas encore clairement compris. De plus, les différents sous-types d’HDAC et de DNMT ont des rôles distincts dans les troubles psychiatriques et on sait peu de choses sur leur impact sur des gènes spécifiques en aval. Ces préoccupations pourraient potentiellement être abordées à l’avenir grâce à une délimitation plus approfondie des mécanismes distincts qui sous-tendent l’action épigénétique des différents sous-types au sein de la famille des HDAC et des DNMT. Globalement, grâce à une meilleure compréhension de la manière dont les mécanismes épigénétiques effectuent des changements durables et adaptatifs dans la fonction et l’expression des gènes, les chercheurs découvriront de nouvelles pistes de thérapies thérapeutiques pour répondre aux besoins des personnes souffrant de maladies psychiatriques.