Paysages évolutifs du SRAS-CoV-2

Les « paysages » de l’évolution prédisent l’avenir du virus COVID-19

Les études qui cartographient la valeur adaptative des mutations virales laissent entrevoir comment la pandémie de COVID-19 pourrait progresser ensuite.

Des « paysages » modélisés mathématiquement qui décrivent la valeur adaptative relative de diverses mutations peuvent en théorie être utilisés pour prévoir comment le SRAS-CoV-2 et d’autres virus pourraient évoluer à l’avenir.

Introduction

À l’automne 2019, le monde a commencé l’une des plus grandes expériences de biologie évolutionniste de l’histoire moderne. Quelque part près de la ville de Wuhan, dans l’est de la Chine, un coronavirus a acquis la capacité de vivre à l’intérieur des humains plutôt que des chauves-souris et d’autres mammifères qui avaient été ses hôtes. Il s’est adapté pour devenir capable de se propager d’une personne à l’autre, avant même que les défenses de l’organisme ne puissent se lever contre lui. Mais le jeu d’échecs évolutionniste ne s’est pas arrêté là, et nous avons aujourd’hui un grand nombre de variantes du SRAS-CoV-2 désignées par les lettres de l’alphabet grec.

Des chercheurs du monde entier tentent de comprendre plus en détail l’évolution du virus, et en particulier comment les mutations du SRAS-CoV-2 modifient sa capacité à se propager chez l’homme. Un virus bien adapté aujourd’hui pourrait être inadapté demain à mesure que l’hôte développe une résistance, il doit alors trouver une nouvelle façon d’infecter cet hôte, c’est le moteur de l’innovation.

Aussi sombre que soit le bilan humain de la pandémie en constante évolution, l’abondance de données scientifiques provenant de l’évolution du virus à mesure qu’il se déplace dans le monde a été instructive. La COVID nous a donné certains des plus beaux exemples d’évolution en action.

En cartographiant en trois dimensions comment les différentes mutations affectent la valeur sélective de ce coronavirus, les chercheurs peuvent obtenir des informations sur la façon dont la pandémie de COVID-19 pourrait changer à l’avenir.

Il ne sera peut-être jamais possible de prédire exactement ce que le virus pourrait faire ensuite, mais les virologues du monde entier ont acquis des connaissances sur les composants du SRAS-CoV-2 les plus susceptibles d’évoluer et sur les éléments protéiques clés ne peuvent pas changer sans réduire sa survie. Ces informations pourraient ouvrir la voie à des vaccins meilleurs et plus durables. D’autres études ont mis en évidence les façons dont le virus pourrait évoluer vers une résistance aux anticorps monoclonaux utilisés pour traiter les cas graves. Les travaux ont également mis en évidence des combinaisons spécifiques de mutations qui, si elles se généralisent dans la population virale, pourraient inaugurer une nouvelle phase de la pandémie due à des variants qui excellent pour détourner nos défenses immunitaires et se propager rapidement.

Les scientifiques ont été en mesure de faire ces découvertes en revisitant un concept proposé il y a près d’un siècle – les paysages de fitness (ou adaptatifs) – avec les technologies modernes. Ils peuvent utiliser les paysages de fitness pour quantifier la relation entre les modifications du génome viral et sa capacité à se répliquer et à infecter un nouvel hôte. Les cartes topographiques représentant cette relation peuvent aider à reconstruire l’histoire du virus, et elles pourraient aussi au moins potentiellement prédire son avenir.

Les paysages de fitness sont un moyen inestimable de relier le génotype au phénotype. En exploitant leur potentiel quantitatif, les scientifiques peuvent poser des questions sur la façon dont deux mutations affectent un trait de concert et comment elles pourraient être influencées par la présence d’une troisième mutation. De cette façon, vous pouvez passer en revue de nombreuses combinaisons différentes de génotypes et voir comment cela affecte ce qui vous intéresse.

La valeur des paysages de fitness ne se limite pas aux comparaisons entre de petits nombres de changements dans les génomes ou les protéines. Les techniques expérimentales modernes permettent une stratégie appelée balayage mutationnel profond, dans laquelle les chercheurs effectuent une expérience à petite échelle sur la sélection naturelle et comparent la valeur de valeur adaptative de dizaines de milliers de variantes mutantes à la fois. Le processus peut révéler des interactions imprévues entre des mutations qui peuvent aider ou nuire à un virus – et il peut identifier des voies d’évolution future d’un virus qui pourrait constituer de nouvelles menaces pour les humains.

Une carte dynamique pour la survie

Dans De l’origine des espèces, Charles Darwin a écrit que la sélection naturelle était le résultat de la « préservation des différences et des variations individuelles favorables, et de la destruction de celles qui sont nuisibles ». À cette époque, avant la compréhension scientifique de la génétique et des mutations, les biologistes ne pouvaient qu’essayer d’imaginer comment de petits changements héréditaires d’un organisme pouvaient avoir un impact sur sa reproduction. L’idée ne s’est pleinement concrétisée que grâce aux travaux de Wright. Dans son article fondateur de 1932, il a utilisé des diagrammes dessinés à la main pour illustrer comment un organisme pouvait se déplacer à travers le « champ presque infini de variations possibles à travers lesquelles l’espèce peut se frayer un chemin sous la sélection naturelle ».

Wright a noté qu’une façon de visualiser le grand nombre de variantes possibles de molécules linéaires comme l’ADN ou les peptides était de traiter chaque possibilité comme un point unique dans l’espace. L’évolution de la molécule équivaut alors à un chemin entre les points pour les variants, initial et final, et qui touche tous les points pour les variants intermédiaires en cours de route.

Figure dessinée par Sewall Wright pour son article fondateur de 1932 afin de représenter ce à quoi pourrait ressembler un paysage adaptatif. Le plan représente l’ensemble de toutes les variantes mutantes possibles. Les lignes pointillées indiquent les variantes ayant des valeurs de valeur adaptative similaires. Les signes positifs indiquent les sommets et les signes négatifs indiquent les vallées dans cette topographie.

Pour aider à comprendre les graphiques complexes de ces variantes et les chemins évolutifs entre elles, Wright a montré qu’elles peuvent être représentées comme des paysages adaptatifs plus intuitifs de seulement deux ou trois dimensions. Les axes horizontaux tracent la variabilité de l’ADN (génotypes) ou des traits physiques (phénotypes). Plus deux variantes sont similaires, plus elles se rapprochent sur le plan. L’axe vertical mesure l’impact de la variation sur la valeur adaptative évolutive. Les variantes qui améliorent les chances de survie d’un organisme, que ce soit en augmentant sa progéniture viable ou en améliorant la fonction de ses protéines, se perchent sur des pics, tandis que celles qui la diminuent languissent dans les vallées.

Il en résulte un paysage avec une topographie unique. Si les variantes cartographiées ne diffèrent pas beaucoup dans leur impact sur la valeur sélective, alors le paysage semble assez plat, un peu comme le Nebraska. Les variantes ayant des effets importants sur la fitness créent un paysage qui ressemble davantage aux imposants reliefs de Bryce Canyon dans l’Utah. La sélection naturelle favorise les variantes sur les pics : le génotype ou le phénotype moyen d’une espèce doit évoluer en se déplaçant d’un sommet à l’autre, idéalement le long d’une crête entre eux plutôt qu’à travers les vallées. (Des sous-populations isolées avec des génotypes différents peuvent également aider une espèce à trouver son chemin dans une vallée, voire un fossé.

La théorie est très simple. Vous avez juste besoin de connaître votre génotype, puis vous mesurez la fitness et vous pouvez prédire tout ce qui pourrait arriver. Mais mettre cette théorie en pratique est une autre affaire.

L’une des complications est que le paysage de fitness, qu’il s’agisse du SRAS-CoV-2 ou d’un humain, n’est pas statique. Une mutation qui permet à un organisme de digérer un nouvel aliment mais de le faire croître plus lentement pourrait être soit une bouée de sauvetage, soit un handicap mortel. L’impact d’une variante sur la valeur adaptative de l’évolution dépend de l’environnement dans lequel vit un organisme. Lorsque l’environnement change, le paysage de fitness change également. Différentes mutations ont des impacts différents, et cela dépend du paysage de fitness. Les populations d’organismes évoluent pour suivre les pics.

La création de paysages de fitness est également un défi mathématique. Même une petite protéine de seulement 100 acides aminés en aura 20¹⁰⁰ variantes possibles, plus que le nombre d’atomes dans l’univers. Il est difficile d’imaginer, et encore moins de calculer, les topographies complexes des paysages de fitness pour les vraies protéines et la probabilité de divers chemins à travers eux. Par conséquent, pendant des décennies, les paysages de fitness ont été des aides conceptuelles plutôt que des outils de mesure concrète. Ce n’est que récemment, grâce à une puissance de calcul avancée et à une technologie de biologie moléculaire améliorée, que les scientifiques ont pu commencer à créer des paysages quantitatifs pour des protéines individuelles et des organismes simples comme les bactéries et les virus.

Les bactéries et les virus sont des sujets presque idéaux pour les paysages de fitness. Se multipliant par millions ou par milliards dans un tube à essai, chaque cellule bactérienne ou particule virale peut héberger une mutation de l’énorme pool de variantes qui décrivent le paysage du fitness. Leurs temps de génération courts, de l’ordre de l’heure ou du jour, permettent également aux chercheurs d’identifier beaucoup plus rapidement de nouvelles mutations. La plupart des virus qui utilisent l’ARN comme matériel génétique, y compris le VIH et le virus de l’hépatite C (VHC), sont également très sujets aux mutations parce que l’ARN polymérase qui réplique leur génome ne relit pas les copies aussi efficacement que le font les ADN polymérases.

L’une des premières choses que les scientifiques ont commencé à découvrir est que, malgré la complexité des paysages, les organismes sont souvent limités à une poignée de maxima de fitness et à un nombre limité de voies entre eux. L’examen d’une protéine appelée bêta-lactamase, qui inactive les antibiotiques tels que la pénicilline, montre que les effets combinés de cinq mutations mononucléotidiques peuvent augmenter sa résistance aux antibiotiques d’un facteur de 100 000. L’évolution de ce gène pourrait potentiellement suivre 120 chemins pour accumuler les cinq mutations.

Cependant, lorsque les scientifiques ont créé et testé les variantes intermédiaires en laboratoire, ils ont constaté que 102 des chemins n’étaient pas possibles sous sélection naturelle parce qu’ils produisaient des protéines défectueuses ou incomplètes. Les possibilités se sont encore réduites lorsqu’ils ont constaté que de nombreuses combinaisons restantes n’amélioraient pas la résistance aux antibiotiques. Cela implique que la bande protéique de la vie peut être largement reproductible et même prévisible. 

Balayage mutationnel profond

Mais prédire la trajectoire évolutive future d’un virus ou d’une protéine, même le plus petit, nécessite une connaissance détaillée de son paysage de fitness, ce qui est difficile à obtenir. Historiquement, les scientifiques devaient créer des mutations d’un nucléotide ou d’un acide aminé à la fois, puis purifier la protéine mutante et évaluer sa fonction, ce qui est très difficile.

Le développement de technologies par balayage mutationnel profond a changé tout ça. Cette technique permet aux scientifiques de générer des dizaines de milliers de variantes en une seule fois, puis de faire en sorte que toutes les variantes soient en concurrence les unes avec les autres pour déterminer leur valeur de fitness relative.

Si vous êtes un virus et que vous pouvez tolérer les changements, vous êtes probablement un virus qui a une bien meilleure capacité d’adaptation.

Les chercheurs commencent par créer une bibliothèque de gènes variants qui peuvent être clonés dans des cellules cultivées. Les gènes codent pour une protéine dont l’activité est liée à une fonction biochimique qui peut être sélectionnée en laboratoire, de sorte que les cellules qui fabriquent les versions les plus « aptes » et les plus actives de ces protéines deviendront plus abondantes, tandis que les cellules qui fabriquent des versions inactives disparaîtront. Grâce au séquençage de l’ADN à haut débit, les chercheurs peuvent ensuite compter le nombre de chaque variante pour une mesure quantitative de ses performances sur plusieurs générations. C’est une approche vraiment puissante pour étudier l’impact des mutations.

Avec les virus à ARN sujets aux mutations, les scientifiques n’ont même pas besoin de générer des variantes en laboratoire - la machinerie de réplication génomique sujette aux erreurs introduit des mutations et effectue le travail pour elles. Chacune des millions de copies du virus est légèrement différente de ses voisines, créant ce que les virologues appellent un essaim de mutants. À l’intérieur de cet essaim se trouve la matière première de l’évolution par sélection naturelle.

Les microbes se reproduisent si rapidement que l’évolution se produit quotidiennement. Vous pouvez réellement suivre l’évolution en temps réel.

Les chercheurs ont découvert que très peu de mutations dans ces essaims sont transmises à de nouveaux hôtes, en particulier lorsque seule une petite quantité de virus est nécessaire pour provoquer une infection. Il s’agit en partie d’un pur hasard, d’une question de variante qui se trouve au bon endroit au bon moment. Mais en esquissant les paysages de fitness, les chercheurs peuvent essayer de comprendre pourquoi certaines variantes sont transmises beaucoup plus fréquemment que d’autres.

Un virus doit non seulement être capable de générer de la diversité, mais il doit aussi être capable de tolérer cette diversité. Si vous êtes un virus et que vous pouvez tolérer les changements, vous êtes probablement un virus qui a une bien meilleure capacité d’adaptation.

Les paysages de fitness sont le moyen idéal de décrire, à la fois conceptuellement et quantitativement, comment les virus d’infections chroniques ou persistantes échappent aux efforts répétés pour les neutraliser par le système immunitaire de leur hôte. C’est ainsi que l’on a commencé à comprendre l’évolution du VIH, avant d’étudier le SRAS-CoV-2.

Plus mutable que prévu

Lorsque le SRAS-CoV-2 a commencé à se propager à l’échelle mondiale, on a compris que les paysages de fitness constituaient un moyen utile de commencer à étudier ce nouvel agent pathogène.

Initialement, les scientifiques qui ont séquencé le SRAS-CoV-2 n’ont pas remarqué beaucoup de variations génétiques. Bien que les coronavirus utilisent une ARN polymérase sujette aux erreurs pour copier leur matériel génétique, le SRAS-CoV-2 possède une deuxième protéine qui agit comme un correcteur. Les chercheurs ne s’attendaient donc pas à ce que le virus acquière autant de mutations que, par exemple, la grippe ou le VIH.

On savait que la protéine spike serait la partie du coronavirus soumise à la pression évolutive la plus intense, car c’est ce que le système immunitaire reconnaît le plus fortement et ce que le virus utilise pour pénétrer dans les cellules du corps. Avec 1 273 acides aminés, cependant, cette protéine spike est trop importante pour une évaluation rapide par un paysage de fitness. Les chercheurs se sont donc concentrés sur une sous-section de la protéine de pointe connue sous le nom de domaine de liaison au récepteur, qui ne représente que quelques centaines d’acides aminés – un problème beaucoup plus facile à résoudre.

Ils ont utilisé le balayage mutationnel profond pour créer 4 000 mutations différentes du domaine de liaison au récepteur. Ils ont évalué leur capacité à se lier à la protéine ACE2 humaine (le « verrou » moléculaire que le virus crochète pour pénétrer dans les cellules) et d’être reconnu par le système immunitaire. Si le SRAS-CoV-2 ne pouvait pas tolérer une grande variation dans ce domaine de liaison au récepteur, alors son avenir serait compromis par de telles mutations.

Mais ce n’est pas du tout ce qui s’est passé. Le domaine de liaison au récepteur présentait de nombreuses mutations différentes qui amélioraient en fait l’affinité de liaison. Cela ressemblait à un domaine vraiment tolérant qui avait beaucoup de capacité d’évolution. Pourtant, l’état d’esprit de l’époque était que les coronavirus n’évoluent pas de manière antigénique et qu’ils allaient probablement être stables.

Alors que le domaine de liaison au récepteur tolérait plus de variations que prévu, toutes les parties de la protéine de pointe ne l’ont pas fait. Ces parties de la protéine de pointe peuvent donc être de bonnes cibles pour les nouveaux vaccins et les anticorps monoclonaux, car elles sont moins susceptibles de muter avec le temps.

Aujourd’hui, on continue les expériences de balayage mutationnel profond sur les variants alpha, bêta, gamma, delta et omicron pour obtenir des informations similaires sur leurs domaines de liaison aux récepteurs.

Les chercheurs ont également créé une carte de toutes les mutations possibles dans le domaine de liaison au récepteur qui n’ont pas interféré avec la liaison à l’ACE2. Ce qui a permis d’identifier des mutations potentielles dans ce domaine qui pourraient échapper à la neutralisation par des thérapies par anticorps monoclonaux. Ainsi que d’identifier plusieurs mutations apparues chez une personne immunodéprimée qui a été infectée par le SRAS-CoV-2 pendant 150 jours. Au moment où cette personne a reçu un traitement par anticorps monoclonaux au jour 145, elle avait déjà développé une résistance aux produits disponibles sur le marché. Cela a montré que ces anticorps monoclonaux pouvaient devenir moins efficaces au fil du temps, soit chez un seul patient, soit plus généralement à mesure que le virus mute.

De plus, plusieurs mutations généralisées peuvent chacune aider le SRAS-CoV-2 à échapper à certains des anticorps que le système immunitaire dirige généralement contre les parties les plus ciblées du domaine de liaison au récepteur. Jusqu’à présent, aucune lignée virale n’a évolué pour avoir ces trois mutations. L’apparition d’une telle variante serait un développement inquiétant et devrait être surveillée de près.

Le monde dans lequel le SRAS-CoV-2 est apparu pour la première fois à la fin de l’année 2019 était différent du monde d’aujourd’hui. La capacité du virus à produire de nombreuses copies de lui-même et à se propager entre les individus a certainement été la clé de son succès au début de la pandémie. Cependant, à mesure que le nombre de personnes immunisées par la vaccination et les infections acquises naturellement augmente, le virus subira plus de pression pour échapper aux réponses immunitaires. De nombreuses mutations s’accompagnent de compromis, et le SRAS-CoV-2 ne fait pas exception. Un variant d’échappement immunitaire avec une transmission réduite du virus n’aurait peut-être pas été possible au début de 2020, mais il pourrait l’être maintenant.

Nous sommes l’environnement du virus, si nous changeons, le paysage change.