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Placebos et évolution

dernière mise à jour le 23/07/2020

Les hauts et les bas des placebos

Celui qui reçoit la clé du ciel doit savoir que la même clé ouvre les portes de l’enfer (proverbe ancien)

Abstract
Nous passons en revue les effets possibles des placebos dans une perspective évolutionniste. Bien que le terme «effet placebo» soit devenu synonyme de bons résultats, il est plus utile de reconnaître qu’un placebo (c’est-à-dire un «traitement fictif») peut produire des résultats positifs, neutres ou négatifs. À partir de cette base, nous identifions des situations dans lesquelles la théorie de l'évolution prédit que les placebos devraient avoir des effets positifs ou négatifs sur les patients, et comment cela dépend de leur état actuel.

1 - Introduction

Ce chapitre offre une perspective évolutionniste sur les placebos. Il est difficile de définir le terme «placebo» de manière satisfaisante. Le mot est le plus souvent utilisé dans le contexte de l’«effet placebo» et la plupart des définitions supposent ou impliquent que cet effet est positif pour la santé. Par exemple, le dictionnaire en ligne Google définit un placebo comme suit: "Une pilule inoffensive, un médicament, ou procédure prescrite plus pour le bénéfice psychologique du patient que pour tout autre effet ».
De toute évidence, il vaut mieux ne pas définir un traitement par l’effet attendu ; la décision de prescrire ou non un placebo découlerait alors de son effet présupposé. Ici, nous définissons le placebo simplement comme « un traitement qui ne peut avoir un effet sur la santé qu'indirectement, en modifiant les croyances du patient ». Des travaux récents ont montré comment l'effet placebo pouvait être favorisé par la sélection naturelle, et identifié des situations dans lesquelles les placebos pourraient avoir des effets délétères. Dans chaque cas, les effets doivent être évalués en termes de compromis.

2 - Le compromis entre la santé actuelle et d'autres facteurs

L'un des messages clés de l'histoire de la vie est que les systèmes évolués doivent être compris dans un contexte de compromis. Du point de vue de la sélection naturelle, l'aptitude physique d'un individu ne se réduit pas à sa santé immédiate, mais à son succès reproductif à long terme. La valeur reproductrice d'un individu dépend de nombreux facteurs : l'âge, la santé, les risques de famine ou de prédation, etc. Lutter contre une maladie le plus rapidement possible peut
réduire la capacité du corps à faire face à d’autres infections ou maladies dans un proche avenir. Humphrey fait une analogie entre le système immunitaire et un administrateur hospitalier qui doit
gérer les ressources en cas d'urgence (en tenant compte des ressources actuelles, livraisons et urgences futures probables). Plutôt que d'utiliser toutes les fournitures (bandages, sang, etc.) disponibles, il est préférable d’en garder pour des besoins futurs. De même, le corps doit savoir gérer ses ressources en cas de maladie.

Nous nous intéressons aux «décisions» physiologiques qui affectent la santé. De telles décisions n’ont pas besoins d’être conscientes; la sélection naturelle agit sur le comportement (y compris en tenant compte des coûts et bénéfices de l’action physiologique du système immunitaire), donc, que le système immunitaire soit ajusté consciemment ou non n'affecte pas l'analyse.

Il vaut toujours mieux être en bonne santé que malade. Mais en cas de maladie, le plus important est de «décider» quelle quantité d’énergie et de ressources il faut allouer au système immunitaire (voir Figure 1). Le point clé est que l'état de l’environnement affecte le niveau d'effort optimal, donc la perception de cet état affecte l'activité du système immunitaire.

Figure 1: Effet de l'effort immunitaire sur la santé actuelle dans un cas particulier
L’effort immunitaire tente naturellement de maximiser la santé à court terme. Cependant, cela peut changer avec le temps en fonction des maladies vécues et des attentes pour l’avenir.
un niveau plus bas de ressources immunitaires peut ne pas maximiser la santé actuelle, mais l’améliorer à plus long terme en maintenant des réserves en cas d’urgence ou de nouvelles maladies.

3 - Effets positifs des placebos

La modification des croyances peut affecter le système immunitaire de nombreuses et diverses façons.
Un placebo peut réduire la perception de l’effort nécessaire pour surmonter une maladie. Si une « pilule » est considérée comme une aide, les patients peuvent alors réagir, consciemment ou inconsciemment, en augmentant leur activité immunitaire afin de surmonter une petite maladie plus rapidement, plutôt que de la laisser traîner. Nous verrons plus loin qu'une telle croyance peut également être préjudiciable.
Dans d’autres situations, un placebo peut réduire la perception du risque associé à l’effort immunitaire. Par exemple, dans les temps anciens, un individu malade pouvait se permettre de faire plus d'efforts pour combattre une maladie si quelqu'un était là pour l’assister dans ses ressources alimentaires ou dans la lutte contre la prédation. Cela correspond aux thèses de Houston, qui montrent que l'allocation optimale d'énergie au système immunitaire augmente proportionnellement aux réserves disponibles, surtout lorsqu'existent des risques de décès par maladie ou famine. Dans le monde développé, les restrictions de ressources sont rares, mais la perception d'une aide extérieure a encore le même effet, car nous n’avons pas encore évolué aussi vite que notre environnement moderne.
Trimmer considère une situation où la mortalité peut être causée par une maladie ou autres causes. Les efforts déployés par le système immunitaire réduisent le risque de mortalité due à la maladie mais augmentent le risque lié à d'autres causes. Mais si le risque de mortalité dépend aussi d’autres conditions environnementales, il montre qu’en de bonnes conditions, il est judicieux d’augmenter l’effort immunitaire (figure 2). Par conséquent, si un placebo est prescrit dans un environnement favorable où le seul risque de mortalité perçu est celui de la maladie, alors l’effort immunitaire induit par le placebo a un aspect essentiellement positif. L’effet placebo est alors positif.

Figure 2 : l'effet des efforts pour la sauvegarde de la santé change selon les conditions environnementales.
Le taux de mortalité due à la maladie (D) diminue avec l'effort consacré à la santé (u).
Le taux de mortalité d'autres causes (famine, prédation) (M) diminue avec la qualité de
l'environnement (a) et augmente avec u. Dans un mauvais environnement, la valeur optimale de u est faible (barre verticale de gauche) car il y a un taux élevé de mortalité d’autres causes, il est donc préférable de ne pas l’augmenter en consacrant beaucoup d’efforts à la santé. Dans un
bon environnement, où la probabilité de décès par d'autres causes est moindre, les efforts pour la santé diminuent le taux de mortalité (barre verticale de droite).
D(u) = (1-u)2/10.       M(a,u) = 1+u/20 a.
Mauvais environnement: a = 0,4      u = 0,38
Bon environnement: a = 0,8      u = 0,69.

Jusqu'à présent, nous avons envisagé des placebos qui augmentent la perception d’un monde favorable. Actuellement, les risques d'augmenter l'effort immunitaire devant une maladie sont faibles, car les risques de décès par d’autres causes sont réduits. Chacun de ces éléments sert à redéfinir les priorités, et à augmenter les efforts consacrés au système immunitaire. Cependant, on peut aussi redéfinir les priorités en considérant la gravité de la maladie elle-même. Améliorer la santé consisterait alors à combattre une maladie grave dès que possible.
Cette perception de la gravité peut être induite par le médecin qui dit : « c'est grave, cela tue certaines personnes - vous devez vous battre maintenant !" ; ou qui, plus fréquemment, prescrit  un traitement qui souligne la gravité. Tout ceci conduit le patient à augmenter ses efforts immédiats. De même, quelqu'un qui n'aime pas rester trop longtemps à l'hôpital est incité à se rétablir rapidement.

L’effet des placebos sur la santé dépendra, bien entendu, fortement des croyances de leurs effets sur le fonctionnement du système immunitaire. Nous avons vu jusque-là les nombreux cas où ces croyances ont un effet positif sur la santé.

4 - Effets délétères des placebos

Nous avons dit que l'effort consacré au système immunitaire devrait être négocié avec d’autres efforts contre d'autres dangers. Si le système immunitaire d'une personne fonctionne au niveau optimal et qu'un placebo modifiait cet effort pour une santé immédiate optimale, il en résulte une augmentation de certains autres risques.

- L'ajustement de la perception
La douleur peut être bénéfique, car elle indique un problème, par exemple un membre cassé, elle encourage alors à réduire l’activité de la région endommagée pour améliorer les systèmes de réparation et de guérison. Les personnes atteintes d’une rare maladie génétique qui annule la douleur, ont une faible espérance de vie. Ainsi, un placebo agissant pour réduire la douleur, sans bénéfice direct sur la maladie causant la douleur, pourrait conduire à un plus grand danger.
Certains placebos ont un tel effet. Une expérience a démontré qu’un placebo peut augmenter sensiblement la durée pendant laquelle les sujets peuvent rester avec un membre immergé dans l’eau glacée.
Néanmoins, les placebos contre la douleur ont de nombreux avantages sans avoir les effets secondaires des «vrais» antalgiques. Si un placebo suffit, il n’y a pas de bénéfice à l’utilisation de médicaments actifs. Mais dans certains cas, l’utilisation des placebos, comme celle des vrais analgésiques peut avoir des inconvénients en réduisant trop la douleur. En effet, une réduction de la douleur laisse supposer que le mal sous-jacent a diminué alors qu’il n’est pas modifié, voire se détériore. Il existe un risque de retard avant la mise en route d’un traitement efficace de la cause. C'est sans doute le plus grand risque «charlatanisme» et des médecines alternatives : améliorer la perception du mal, sans en modifier la cause.

- La perception de la panacée
Une trop grande croyance en un traitement peut réduire les efforts déployés pour lutter contre une maladie. Si un individu croit qu'un traitement va résoudre sa maladie, il ne sent pas la nécessité de faire des efforts. Cette moindre stimulation du système immunitaire peut aggraver le mal au lieu de l’améliorer. Cet «effet placebo inverse» a été théorisée, entre autres, par Trimmer. A titre d'exemple, Gavin a suggéré l’existence de ce phénomène en cas de paludisme.
Il existe même désormais des preuves que la «volonté de vivre» affecte la durée de vie.

- Les dangers de l'épuisement des ressources
Lorsqu’un placebo a stimulé l’immunité, il peut manquer des ressources telles que l’énergie ou les oligo-éléments. Dans le monde développé, où la nourriture abonde toute l'année, ce risque est moindre que dans le tiers-monde. Le risque dans les pays pauvres est d’autant plus grand que les micronutriments ou oligo-éléments sont essentiels pour la fonction immunitaire.

- Risque que le système immunitaire hyperactif s'endommage
Suite à une infection, les cellules immunitaires libèrent des cytokines (protéines de signalisation), qui conduisent à une « cascade » (orage cytokinique) pour faire face à l’infection. Si le système immunitaire est hyperactif, il peut s'encrasser et ne plus bien fonctionner conduisant à des septicémies et chocs septiques dont le taux de mortalité est élevé. Le compromis entre hyperactivité et hypoactivité en cas de choc septique a été mis en évidence chez des souris protégés contre les endotoxines, d’une part, mais sensibles aux infections bactériennes de l’autre. Par contre, nous n’avons pas encore de preuves que les placebos peuvent avoir un effet sur les maladies auto-immunes.

- Effets futurs
Si les populations prennent conscience de l’utilisation de plus en plus fréquentes de placebos, elles pourraient cyniquement évoluer dans le futur vers deux voies :
1/ Réduire l’effet placebo, y compris celui associé aux traitements «réels», avec d'autres maladies.
2/ Réduire la confiance dans les médecins - ce qui signifie peut-être que les gens auraient tendance à attendre l’aggravation des symptômes avant de consulter.

5 - Complexité de la causalité

L'une des complications lors de l'étude de l'effet des placebos provient de la difficulté de
faire la distinction entre la maladie sous-jacente (amélioration ou détérioration) et les symptômes (amélioration ou détérioration). La médecine darwinienne souligne qu'il existe un danger potentiel à traiter les symptômes plutôt que la maladie. L’exemple le plus classique est celui de la température qui est un facteur protecteur. Inversement des stress répétés ont un effet nocif à long terme ; donc si un placebo «fonctionne» apparemment en augmentant le stress, donc en réduisant les symptômes à court terme, il peut être nocif à plus long terme.
Par souci de simplicité, supposons que l’état d'un individu soit amélioré par l'activation de son système immunitaire et qu'un placebo ait un effet (indirect) à la fois sur la maladie et sur les symptômes. Quatre évolutions sont possibles, présentées dans le tableau 1.

    Maladie elle-même ( long terme)
    amélioration  aggravation
Symptômes (court terme) amélioration Les symptômes sont causés par la maladie - Le placebo  a augmenté la réponse immunitaire Les symptômes sont causés par la lutte contre la maladie - Le placebo a diminué la réponse immunitaire
aggravation Les symptômes sont causés par la lutte contre la maladie - Le placebo a augmenté la réponse immunitaire Les symptômes sont causés par la maladie - Le placebo  a diminué la réponse immunitaire

Tableau 1 : La corrélation entre les effets à long et à court terme des placebos peut dépendre des conditions du traitement.

Une complication supplémentaire vient du fait que des symptômes peuvent exister sans maladie. En effet, certaines défenses de l’organisme sont souvent déclenchées par précaution : réagir aux risques plutôt que d'attendre la nécessité d'une telle défense est nécessaire. Par exemple, un vomissement déclenché par la vue d’un convive vomissant après un repas de groupe. Dans une perspective évolutionniste, il  s’agit d’une réaction de précaution raisonnable : il vaut mieux perdre quelques calories que d’encourir un risque de décès de 5% (par ex.). Les placebos peuvent réduire cette réaction de précaution ; que ce soit bon ou pas dépend de la situation.

6 - Preuves de tels effets

Certains résultats positifs sont probablement dus à un biais de déclaration. Par exemple les vaccinés et les professionnels de la santé ont tendance à signaler préférentiellement les symptômes de la maladie contre laquelle un vaccin tué a été administré. Beaucoup de résultats des effets placebo sont simplement le résultat d'un biais de déclaration. Cependant, il existe de nombreuses preuves d’effets positifs des placebos contre les douleurs, les ulcères, etc.
L'effet d'un comprimé factice est modulé par de nombreux facteurs, tels que la couleur des comprimés, leur taille, la régularité avec laquelle ils sont pris, et ainsi de suite. Les opérations ont plus d'effet que les comprimés et l’influence du médecin module également l'effet.
Malgré les nombreux effets attribués aux placebos, certaines situations comme les cancers ou la schizophrénie ne semblent pas être influencées par les placebos. Evans suggère que les effets du placebo sont liés à la modulation du système immunitaire inné, plutôt qu'à celle du système immunitaire acquis. Ainsi, toute situation qui n'est pas affectée par le système inné ne
répond pas aux placebos et, inversement, toute situation affectée par le système inné peut
répondre aux placebos.
Les effets décrits précédemment ne sont pas spécifiques à l'espèce humaine. Il existe des preuves chez les animaux. Par exemple, en plaçant des hamsters dans des caissons lumineux perturbant la perception de la saison, leur système immunitaire est affecté comme le prévoit l’évolution en conservant les ressources en cas de perception d’hiver imminent. Notons que dans ce cas, cela peut réduire l'effort immunitaire.
Il existe également des preuves que les placebos produisent des effets négatifs chez l'homme. Par exemple, plus on prescrit de grandes quantités de placebos, plus on constate d’effets secondaires tels que nausées, maux de tête ou fatigue.
Les placebos sont prescrits et utilisés parce qu'une personne autrefois en bonne santé a une petite maladie qu’il souhaite stopper. Si la prise d'un placebo entraîne une guérison, l'amélioration est souvent attribuée au placebo. Mais si la maladie s'aggrave, on pense qu'elle s'aggrave
dans tous les cas. En oubliant que le placebo peut être un facteur d’aggravation, car ce fait n’est jamais envisagé par le patient.
Les tests de médicaments sont le plus souvent effectués sur de nouveaux traitements. Si un essai, contenant à la fois médicament réel et placebo, a des effets néfastes, ils seront attribués aux propriétés du médicament plutôt qu’à une composante de l’effet placebo. La sécurité des patients étant prioritaire, il est donc plus difficile d'identifier les effets placebo délétères, en raison de l'arrêt des essais.
Même dans des contextes placebo «purs», les conséquences négatives peuvent être plus difficile à identifier. Les personnes ayant de mauvais résultats sont plus susceptibles d'abandonner et les personnes qui participent aux essais cliniques peuvent ne pas être une sélection représentative de la population.
Bien qu’il y ait eu relativement peu de tests placebos versus aucun traitement pour
d’évidentes raisons, problèmes médicaux, il existe une analogie avec l'effet dans le sport : dans chaque cas, le cerveau utilise les informations pour moduler le corps. Dans le cas de l'activité physique, l'anticipation influe sur le niveau d'effort, l’effet placebo agit en modifiant
les croyances (consciemment ou non) et influe sur les efforts consacrés à une activité. Les résultats suggèrent que des variables psychologiques telles que la motivation, l'espérance et le conditionnement, et l'interaction de ces variables avec des variables physiologiques,
peuvent être des facteurs importants pour obtenir des résultats positifs ou négatifs. Les placebos ont également montré des effets dans d'autres domaines, comme la concentration. On a montré aussi que la capacité des gens à résoudre les problèmes après avoir pris une substance commercialisée pour augmenter l'acuité mentale peut dépendre du prix du produit.

7 – Résumé

Nous avons clarifié la distinction entre le terme usuel « effet placebo» (souvent supposé positif) et «l’effet des placebos» qui peut, dans certaines situations, être négatif. Nous aimerions tous un monde où les placebos ne seraient pas nécessaires; où toute affliction pourrait être traitée directement, sans besoin de tromperie. Cependant, comme cela n'est pas possible, des questions se posent. Dans quelle mesure il est éthique d'utiliser des placebos ? Quand les placebos sont-ils utiles ou  nuisibles ? quels sont les risques ? Une perspective évolutionniste aide à répondre à ces questions comme indiqué dans le tableau 2.

    Effet du placebo sur l'effort immunologique
    Augmente l'effort Diminue l'effort
État du système immunitaire  hyperactif Mauvais (ex : épuisement, auto-immunité, sepsis) Bon (ex: diminue allergie)
optimal Légèrement mauvais, mais peut paraître bon pour la santé immédiate Mauvais. Plus susceptible de tomber malade.
hypoactif Très bon. Image classique du placebo dans l'opinio publique.  Très mauvais

Tableau 2 :  Résumé des effets d'une composante placebo d'un traitement en fonction de l’état courant état du système immunitaire. (Nous ignorons les cas où le placebo n'a aucun effet sur  les efforts immunologiques).

La théorie actuelle suggère que s'il prescrit des placebos, un médecin doit juger si le patient gagnerait à augmenter ou réduire sa fonction immunitaire, et adapter son message en conséquence. Par exemple, si le patient a un système hypoactif, l'objectif est de l’accroître, donc d’encourager le patient à croire que le traitement va être utile.
Il peut être nécessaire d’augmenter le prix des placebos pour qu'ils aient un maximum d’effet. Mais facturer quelque chose sans ingrédient actif signifie qu'il y a un risque de poursuites judiciaires. On a pourtant montré que les traitements placebo les plus coûteux produisent les effets les plus importants. C’est peut-être pour cela que les compagnies pharmaceutiques sont rarement poursuivies !
La pensée évolutionniste fait des progrès dans la compréhension des effets complexes et subtils des placebos. Plutôt que de prescrire des placebos en supposant qu'ils ne causeront aucun dommage, nous suggérons que les futures études envisagent également la possibilité d'effets délétères des placebos.
Nous considérons un placebo comme un traitement qui ne peut avoir d'effet sur la santé qu'en modifiant nos attentes, notre analyse est donc également pertinente pour le potentiel de nocebos. Les croyances affectent le système immunitaire, positivement ou négativement, de nombreuses façons. Cependant, des travaux supplémentaires sont nécessaires pour mieux comprendre les mécanismes immédiats par lesquels le cerveau affecte le système immunitaire.

Bibliographie : Trimmer PC, Houston AI. The Ups and Downs of Placebos. Evolutionary Thinking in Medicine: From Research to Policy and Practice (pp.357-369). DOI: 10.1007/978-3-319-29716-3_23

Traduction : Luc Perino

 

 

Médecine évolutionniste (ou darwinienne)

Depuis quelques années, le problème de l'antibiorésistance, les progrès de la génomique, la redécouverte du microbiote et la prise en charge de maladies au long cours, nécessitent l'introduction d'une pensée évolutionniste dans la réflexion clinique

Le premier diplôme universitaire intitulé "Biologie de l'évolution et médecine" a été mis en place à la faculté de Lyon. Voir ICI

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― Jerome C Wakefield

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