Hérédité épigénétique

Abstract

Depuis que le génome humain a été séquencé, l’épigénétique a révélé que nous sommes davantage que la somme de nos gènes. Ce que nous mangeons, l'air que nous respirons ou encore les émotions que nous ressentons influencent certainement l'expression de nos gènes et peuvent entraîner des maladies. Mais ces facteurs environnementaux peuvent-ils aussi influencer les gènes de nos descendants ? Cela est une autre affaire. Cette hérédité épigénétique transgénérationnelle est un domaine de recherche en pleine effervescence. Nous savons déjà que l'hérédité des caractères épigénétiques existe chez les plantes. Nous allons voir ici dans quelle mesure cette hérédité existe chez les animaux et l'homme.

Introduction

L'idée que l'hérédité est influencée par l'environnement est très ancienne dans la pensée évolutionniste. Luther Burbank a déclaré en 1906 : « l'hérédité n'est que la somme de tous les environnements passés ». Mais avec la découverte de la génétique, on a pensé à tort que les gènes restaient aveugles aux signaux environnementaux. De plus, selon le principe de la séparation entre cellules somatiques et cellules germinales, on ne pensait pas qu'il existait des mécanismes permettant aux cellules germinales d'être modifiées par l'environnement. 

Au cours des dernières années, la découverte de l'épigénétique et de ses mécanismes sous-jacents, comme la méthylation de l’ADN, a relancé ce vieux débat, donnant naissance au concept d'héritage transgénérationnel des variations épigénétiques.

Cependant, il convient déjà de distinguer deux aspects de cette transmission entre générations. La « transmission intergénérationnelle » est celle qui désigne les effets parentaux tels que l'impact de divers facteurs environnementaux in utero : nutrition, hormones, stress, toxines, médicaments. Nous savons depuis longtemps que ces facteurs influencent le développement de l’embryon et du nouveau-né. Mais si ces facteurs ont des répercussions sur la lignée germinale de l’embryon, ils auront alors des conséquences sur les génération suivantes. C’est ce que l’on nomme alors les effets transgénérationnels, puisqu’ils traverseront véritablement les générations suivantes, celle qui n’auront pourtant jamais été exposées au signal ou à l'environnement initial ayant déclenché le changement.

En principe, l'hérédité épigénétique et la reprogrammation germinale sont les deux faces d'une même médaille. Depuis que l’épigénèse a été découverte, on a constaté que la « reprogrammation » germinale redonnait la priorité et la totipotence au « zygote » (œuf) en effaçant les marques épigénétiques qui pourraient être transmises d’une génération à l’autre. Cette reprogrammation est la pierre angulaire de la biologie du développement, elle permet de minimiser les effets de l'environnement, afin que l'élaboration ultérieure du plan corporel de l'embryon reflète correctement le schéma génétique caractéristique de chaque espèce. Si la reprogrammation germinale échoue, les marques épigénétiques peuvent être conservées et transmises d'une génération à l'autre. Comme pour les mutations (allèles) classiques de la séquence d'ADN, la plupart des mutations épigénétiques (épiallèles) sont neutres ou délétères, provoquant fréquemment le déchaînement d'éléments transposables et autres « parasites » génomiques. Cependant, l'héritage épigénétique transgénérationnel peut également avoir un potentiel adaptatif susceptible de répondre aux défis environnementaux, avec des implications majeures pour l'hérédité, la reproduction et l'évolution.

Chez les plantes, l'hérédité épigénétique transgénérationnelle est courante et largement documentée. La lignée germinale de la plante provient de cellules somatiques exposées à des signaux de développement et environnementaux, et de nombreuses espèces végétales peuvent être propagées par clonage, sans aucun passage par une lignée germinale. Ce n'est peut-être pas un hasard si l'hérédité des traits acquis a été proposée pour la première fois par des botanistes, le plus célèbre étant Jean-Baptiste Lamarck, et le plus tristement célèbre Trofim Lyssenko. Enfin, l'étude de l'empreinte génomique, qui représente un paradigme d'effacement et de réinitialisation épigénétique dans la lignée germinale, a révélé des mécanismes sophistiqués permettant aux empreintes de méthylation de l'ADN de résister à la vague de reprogrammation post-fécondation.

Chez les mammifères et l’homme, de nombreux exemples d'hérédité épigénétique réelle et potentielle ont été documentés. Cependant, ces études portent le plus souvent sur des effets intergénérationnels que transgénérationnels et il existe souvent des modifications de la séquence d’ADN comme cause sous-jacente de cette héritabilité. Ce n’est donc plus exactement de l’épigénétique, puisque ce terme implique un ADN non modifié. Donc, bien que des effets intergénérationnels, tels que les effets maternels in utero, se produisent certainement chez les mammifères, la mesure dans laquelle ils peuvent être transmis en l'absence du déclencheur initial reste incertaine. En effet, chez les mammifères, une reprogrammation efficace se produit dans la lignée germinale et dans l'embryon précoce. Ces deux cycles d'effacement épigénétique laissent peu de chance à l'hérédité des marques épigénétiques, qu'elles soient programmées, accidentelles ou induites par l'environnement. Ainsi, bien que la transmission d'états acquis puisse se produire chez certains animaux (comme les nématodes), la preuve que l'hérédité transgénérationnelle à base épigénétique fait généralement défaut chez les mammifères. En effet, l'évolution semble avoir fait de grands efforts pour annuler efficacement les marques épigénétiques potentiellement délétères issue de l'expérience de vie d'un parent.

Cette revue examine les mécanismes sous-jacents à l'hérédité épigénétique et à la reprogrammation germinale.

Interférence par ARN et silençage transcriptionnel

Quels sont les facteurs spécifiques des transposons et des transgènes, mais pas des gènes essentiels, pour le silençage (non-expression d’un gène) transgénérationnel ? 

Les travaux récents suggèrent que les petits ARN, micro-ARN et ARN interférent (ARNi) sont les facteurs essentiel du silençage héréditaire. De nombreux indices de ce mécanisme nous proviennent de l’étude des levures à fission, dans laquelle l'ARNi guide les méthylations et déméthylation des histones. Cependant, les liens directs entre l'ARNi, l'ADN et la méthylation des histones sont largement méconnus. On sait qu’ils peuvent corriger les défauts transgénérationnels de la méthylation du transposon.

Paramutation

À peu près en même temps que McClintock a découvert le silençage des éléments transposables, Brink et ses collaborateurs ont rapporté les premiers exemples de silençage génique transgénérationnel par « paramutation » chez le maïs. Des épiallèles réduisent d’autres allèles au silence chez les hétérozygotes, de manière plus ou moins permanente. Le silence est spécifique de l'allèle, dépendant de la dose, dépendant de la température et se produit peu de temps après la fécondation. De nombreux exemples identiques sont maintenant décrits chez les plantes avec mise en évidence du rôle central des ARNi.

Ces « paramutations » ont été décrites chez C. elegans et confirmées à long terme sur de nombreuses générations. Véritable hérédité épigénétique transgénérationnelle.

 Chez les mammifères, très peu de phénomènes de type paramutation ont été rapportés. Le plus connu est un allèle murin qui agit sur la couleur du pelage. Mais la base moléculaire d'un tel héritage transgénérationnel reste inconnue.

Modification des histones

Des exemples de silençage hétérochromatique médié par l'ARNi et de paramutation, sans méthylation de l'ADN, suggèrent que les modifications des histones pourraient également être importantes pour l'hérédité transgénérationnelle. Il semble donc probable que les modifications des histones puissent jouer un rôle important dans l'hérédité transgénérationnelle même chez les plantes, en particulier dans la lignée germinale.

Chez certains vers, des mutants entraînent une perte progressive de la fertilité des gamètes mâles et femelles, ainsi qu'une perte de la gamétogenèse elle-même, après plusieurs générations de consanguinité. Ces défauts sont entièrement corrigés lorsque ces vers sont croisés avec le type sauvage, ce qui indique qu'ils ne sont pas dus à une accumulation d'anomalies chromosomiques. La même constatation se fait sur des mutants qui diminuent la longévité. Il semble qu’une marque transcriptionnelle d’histone dans la lignée germinale entraîne une mémoire aberrante de la transcription qui augmente la longévité d'une part mais réduit la fertilité d'autre part. Ainsi, l'équilibre entre fertilité (immortalité germinale) et longévité (mortalité somatique) pourrait être l'une des conséquences les plus profondes de l'hérédité épigénétique transgénérationnelle.

Reprogrammation germinale et empreinte

Répétons que l’obstacle majeur à l'hérédité épigénétique transgénérationnelle est la reprogrammation de la lignée germinale, au cours de laquelle les variants d'histone et leurs modifications, ainsi que la méthylation des petits ARN et de l'ADN, sont tous réinitialisés. Chez les mammifères, la reprogrammation se produit à la fois dans la lignée germinale et dans le zygote immédiatement après la fécondation. En cas, d’empreinte génomique, les loci imprimés succombent à la reprogrammation de la lignée germinale mais résistent à la phase post-zygotique. Les mécanismes qui maintiennent la méthylation de l'ADN des régions de contrôle de l'empreinte, face à la déméthylation globale dans le zygote, commencent à être démêlés. 

Certains facteurs de liaison à l'ADN sont essentiels au maintien post-fécondation des empreintes de méthylation maternelle et paternelle. La raison pour laquelle des loci sont particulièrement susceptibles d'échapper à la reprogrammation n'est toujours pas claire, mais ils pourraient représenter des candidats de choix pour un éventuel héritage transgénérationnel chez les mammifères. Pour l’instant, il semble que les petits ARN ne soient pas impliqués dans la résistance à la reprogrammation chez les mammifères.

Variation épigénétique et héritage adaptatif des traits acquis

Le changement de séquence d'ADN (mutation) peut être un processus lent et n'est donc pas idéal pour qu'un organisme ou une population survive dans un environnement dynamique. Des mécanismes épigénétiques, modulés par des signaux environnementaux, ont été proposés pour permettre une « hérédité douce », permettant l'adaptation à des ressources nutritives et à des environnements fluctuants. La question est la suivante : l'héritage épigénétique peut-il vraiment être le support de cette hérédité douce, compte tenu de la réinitialisation des marques épigénétiques entre les générations ? 

Chez les plantes, les preuves d'une variation épigénétique héréditaire remontent à plus d'un demi-siècle et reflètent probablement l'héritabilité élevée et la reprogrammation limitée des variantes épigénétiques dans la lignée germinale, de sorte que des épiallèles peuvent se propager pendant vraiment des centaines d'années. La plupart de ces épiallèles sont induits par des transposons qui contrôlent les gènes voisins. 

Chez les animaux, en revanche, il existe relativement peu d'exemples de variation épigénétique héréditaire au niveau de gènes individuels, mais il existe de nombreux exemples de traits épigénétiques quantitatifs qui semblent répondre aux signaux environnementaux, et en particulier nutritionnels, subis par les générations précédentes. Par exemple, chez le nématode C. elegans, l'exposition à un signal olfactif au début du développement affecte le comportement lors de la rencontre avec le produit chimique à l'âge adulte, processus connu sous le nom d'empreinte olfactive, et ce comportement peut ensuite être transmis sur plus de 40 générations. Les vers qui ont été imprimés présentent non seulement une meilleure capacité à migrer vers le produit chimique, mais pondent également beaucoup plus d'œufs. Bien que les mécanismes restent flous, l'empreinte olfactive fournit la mémoire d'un environnement favorable qui peut être transmise à plusieurs générations. Il est donc possible que le temps de génération très court, l'exposition aiguë à l'environnement et l'abondance de petits ARN aient prédisposé C. elegans, comme les plantes, à éviter la reprogrammation germinale pour bénéficier d'héritage transgénérationnel adaptatif. Le profilage pangénomique de la méthylation de l'ADN dans les populations naturelles et consanguines a permis de révéler l'étendue des cycles de méthylation de l'ADN et des comportements de type paramutation, et leur contribution à la variation épigénétique. La méthylation de l'ADN au niveau de la plupart des rétrotransposons est fidèlement maintenue. 

Alors que la variation épigénétique héréditaire existe clairement dans la nature, il est très important de distinguer, d’une part, l'épivariation aléatoire sur laquelle agit la sélection, d’autre part, la variation épigénétique adaptative induite par l'environnement. Ces deux formes d'héritage transgénérationnel pourraient bien être liées, mais cette hypothèse n'est pas encore confirmée. Par exemple, le silençage transgénérationnel d’un gène d’origine virale chez C. elegans peut être lié à une réponse antivirale adaptative, déclenchée par une infection virale. De plus, ce n'est que lorsque des individus véritablement génétiquement identiques présentent une gamme de phénotypes héréditaires - que ceux-ci peuvent vraiment être attribués à l'épivariation. Lorsque les gènes sous-jacents au trait particulier ne sont pas connus, il est presque impossible d'exclure une mutation de la séquence d'ADN. Par exemple, des rats non consanguins exposés au fongicide vinclozoline in utero ont présenté une diminution de la fertilité mâle sur trois à quatre générations de descendants, transmise par la lignée germinale mâle. Cependant, aucun effet n'a été observé avec une autre souche de rats consanguins, ce qui soulève la possibilité que la variation génétique soit responsable de l'effet.

Il est clair que la variation épigénétique peut réagir à l'environnement. Cependant, il est loin d'être clair que cela ait un impact adaptatif. Par exemple, chez la drosophile, la dérépression du gène white induite par un choc thermique ou un stress osmotique peut être héritée maternellement et paternellement sur plusieurs générations, avant de revenir à l'état normal. Chez la souris, les mères agouti peuvent moduler le phénotype de la couleur du pelage de leur progéniture grâce à un régime spécifique riche en méthyle, mais cet effet ne se transmet que sur deux générations et est perdu par la troisième, indiquant que l'influence de l'alimentation n'est ni stable ni réellement transgénérationnelle. Cependant, la variation génétique du locus agouti peut faire l'objet d'une sélection adaptative très rapide pour le camouflage.  Ce qui soulève indirectement la question de savoir si certains haplotypes peuvent également être sujets à des variations épigénétiques.

Chez les plantes, il ne fait aucun doute que des signaux environnementaux tels que la température peuvent avoir des effets transgénérationnels sur la paramutation et sur l'activité de transposons. Les tentatives visant à démontrer le changement épigénétique adaptatif chez les plantes se sont concentrées sur le stress biotique et abiotique et se sont avérées beaucoup plus problématiques. Les phytogénéticiens notent souvent que l'introduction d'une variété étrangère semble impliquer un processus d'adaptation, de sorte que les graines et les propagules clonales (boutures) deviennent progressivement plus adaptées aux nouveaux climats et aux nouvelles charges pathogènes. Cependant, les tentatives visant à démontrer expérimentalement la variation épigénétique adaptative de la tolérance au stress ont jusqu'à présent rencontré un succès très limité, et les effets maternels intergénérationnels sur les graines, similaires aux effets maternels chez les mammifères, sont difficiles à exclure.

Le signal environnemental épigénétique le plus connu chez les plantes est celui de l'influence de la température et de la saison sur la période de floraison. 

Ainsi, alors que la notion d'héritage épigénétique adaptatif conserve un attrait considérable, les preuves concrètes des systèmes font toujours défaut. Lyssenko et Burbank étaient tous deux des partisans de Lamarck en ce sens qu'ils croyaient que l'héritage des traits acquis devrait sous-tendre l'évolution, et on oublie souvent que Darwin lui-même considérait l'hypothèse de Lamarck comme valable. Darwin a même proposé l'existence de « gemmules », des éléments d'information qui pourraient apparaître dans les cellules somatiques sous un défi environnemental, modifier la lignée germinale et conférer un avantage à la descendance de la génération suivante. Une base moléculaire pour de tels signaux a longtemps échappé aux généticiens, mais l’ARNi est désormais un candidat moderne valable. En effet, de petits signaux d'ARN très mobiles, sont transmis par l'intestin chez C. elegans, à travers le système vasculaire et les plasmodesmes chez les plantes, et à travers les exosomes et même le sérum chez les mammifères. Chez C. elegans, ces petits ARN ou leurs dérivés peuvent entrer dans la lignée germinale et médier le silençage transcriptionnel héréditaire dans les générations suivantes, en utilisant des mécanismes de modification des histones analogues à ceux des levures de fission. On peut facilement imaginer un scénario dans lequel, par exemple, une infection pathogène dans une génération pourrait donner lieu à de petits ARN hérités dans la suivante, conférant un certain niveau de résistance. Cependant, un tel héritage de résistance adaptative n'a pas encore été démontré, malgré des indices alléchants chez les plantes et les animaux.

Implications pour la santé humaine

Compte tenu des implications médicales et de santé publique, de nombreuses études ont examiné le potentiel de transmission épigénétique du risque métabolique nutritionnel chez les populations humaines et murines. Il a été proposé que des modifications du régime alimentaire paternel (régimes riches en graisses ou pauvres en protéines) ou bien des antécédents d'exposition intra-utérine à une restriction calorique maternelle peuvent entraîner un risque métabolique accru chez la progéniture. Les conditions nutritionnelles au cours du développement utérin peuvent avoir des effets plus tard dans la vie et influencer l'apparition de maladies métaboliques chez l'adulte. Ainsi, dans de mauvaises conditions nutritionnelles, l'environnement fœtal pourrait modifier le développement de l'embryon pour le préparer à un futur environnement à faibles ressources durant la vie adulte, c’est ce que l’on nomme le phénotype « économe ». Par exemple, lors de la famine hollandaise à la fin de la Seconde Guerre mondiale, les individus exposés à la famine pendant la gestation avaient une moins bonne tolérance au glucose que ceux nés l'année précédant la famine. Des études ont révélé une augmentation de l'adiposité néonatale chez les petits-enfants de femmes qui avaient été sous-alimentées pendant la grossesse. De plus, les descendants de pères sous-alimentés avant la naissance, mais pas ceux des mères, étaient plus lourds et plus obèses que les descendants de pères et de mères qui n'avaient pas été sous-alimentés avant la naissance. Aucune preuve d'effets transgénérationnels de la sous-nutrition de la grand-mère pendant la gestation n'a été trouvée, mais l'augmentation de l'adiposité chez la progéniture de pères souffrant de sous-alimentation prénatale pourrait entraîner des taux élevés de maladies chroniques à l'avenir.

Des études récentes sur des modèles de rongeurs se sont concentrées sur les effets nutritionnels transmis via la lignée paternelle, car cela évite les effets confondants des variations in utero. Les souris mâles nourries avec un régime riche en cholestérol ont transmis des différences d'expression génique et de modestes différences de méthylation de l'ADN à leur progéniture. Les fils de mères manquant de calories pendant la grossesse transmettent des phénotypes métaboliques délétères à leur propre progéniture. Un tel risque d’origine paternelle peut être conféré par le sperme, sans qu’il soit possible de déterminer si c’est par des altérations de la chromatine, de petits ARN ou d'autres agents. Aucune altération globale de la méthylation des spermatozoïdes n'a été notée jusqu'à présent. De plus, on pense que la plupart des ARN paternels sont dégradés peu de temps après la fécondation et bien que certaines histones puissent persister dans la chromatine des spermatozoïdes, la plupart sont rapidement remplacées lors de la fécondation. Une autre étude a révélé qu'une mutation du métabolisme des folates a entraîné une instabilité épigénétique et des effets transgénérationnels sur le développement. Bien que l'hérédité épigénétique puisse contribuer à ces effets, comme le montrent les profils de méthylation de l'ADN altérés, les mutations induites dans ces conditions ne peuvent être exclues, car le métabolisme des folates régule les voies de biosynthèse des nucléotides et pourrait donc avoir un impact sur les mécanismes de réparation de l'ADN.

Même si les études épidémiologiques et les modèles animaux étayent l'hypothèse du phénotype économe, la plupart des études portent à ce jour sur l'héritage intergénérationnel (exposition parentale ou grand-parentale) plutôt que véritablement transgénérationnel ; et, dans la plupart des études épidémiologiques, il a été difficile d'exclure d'autres effets tels que l'influence de l'environnement nutritionnel post-natal. Néanmoins, il est clair que différents signaux nutritionnels pendant la petite enfance et l'enfance peuvent avoir des effets néfastes au cours de la vie adulte, et l'exposition aux polluants, à l'alcool et au tabac peut affecter la programmation fœtale. De tels phénomènes sont regroupés sous le terme de DOHaD "origines développementales de la santé et de la maladie" qui confirme qu'un large éventail de conditions environnementales pendant le développement embryonnaire et le début de la vie déterminent la susceptibilité aux maladies pendant la vie adulte. Si de tels effets existent incontestablement, l'héritage épigénétique transgénérationnel sur plusieurs générations semble peu probable compte tenu de la reprogrammation robuste trouvée dans la lignée germinale des mammifères. D'autres investigations seront nécessaires en utilisant des expériences bien contrôlées sur des modèles de mammifères et de grandes cohortes bien caractérisées dans des études épidémiologiques.

Conclusion

En conclusion, chez les plantes et chez certains animaux comme les nématodes, l'hérédité épigénétique transgénérationnelle est bien documentée et relativement courante. Les épiallèles peuvent même constituer la base de certains traits complexes chez les plantes, où l'hérédité épigénétique est généralement, sinon toujours associée à des éléments transposables, des virus ou des transgènes et peut être un sous-produit de stratégies agressives de défense de la lignée germinale. Chez les mammifères, des épiallèles peuvent également être trouvés, mais sont extrêmement rares, probablement en raison d'une reprogrammation robuste de la lignée germinale. La façon dont les épiallèles apparaissent dans la nature reste une question ouverte, mais les changements épigénétiques induits par l'environnement sont rarement hérités de manière transgénérationnelle, et encore moins adaptatifs, même chez les plantes. Ainsi, bien qu'une grande attention ait été attirée sur les implications potentielles de l'héritage transgénérationnel pour la santé humaine, jusqu'à présent, il y a peu de répercussions concrètes. En revanche, la transmission humaine de la culture et des mœurs améliorées est clairement lamarckienne. Pour citer SJ Gould : « L'évolution culturelle humaine, en forte opposition avec notre histoire biologique, est de caractère lamarckien. Ce que nous apprenons en une génération, nous le transmettons directement par l'enseignement et l'écriture. À cet égard et à d'autres égards, il est peut-être prématuré de comparer les humains aux plantes (comme l'a fait Burbank) en termes de capacité à se souvenir des environnements passés sur plusieurs générations.

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