Théorie hygiéniste - Mise à jour

L’« hypothèse hygiéniste » des maladies auto-immunes et allergiques : une mise à jour

 

Abstract

Selon l’« hypothèse hygiéniste », la diminution de l’incidence des infections dans les pays occidentaux et, plus récemment, dans les pays en développement, serait à l’origine de l’augmentation de l’incidence des maladies auto-immunes et allergiques. Cette hypothèse repose sur des données épidémiologiques, notamment des études migratoires, montrant que les individus migrant d’un pays à faible incidence vers un pays à forte incidence contractent, dès la première génération, les troubles immunitaires les plus fréquents. Cependant, ces données, ainsi que d’autres établissant une corrélation entre forte incidence de maladies et niveau socio-économique élevé, ne prouvent pas de lien de causalité entre infections et troubles immunitaires. La preuve de principe de l’hypothèse hygiéniste est apportée par des modèles animaux et, dans une moindre mesure, par des essais d’intervention chez l’humain. Les mécanismes sous-jacents sont multiples et complexes. Ils incluent une diminution de la consommation de facteurs homéostatiques et de l’immunorégulation, impliquant divers sous-types de lymphocytes T régulateurs et la stimulation des récepteurs Toll-like. Ces mécanismes pourraient être liés, en partie, à des modifications du microbiote induites par des changements de mode de vie, notamment dans les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin. L’ensemble de ces données ouvre de nouvelles perspectives thérapeutiques pour la prévention des maladies auto-immunes et allergiques.

 

Introduction

L’évolution des modes de vie dans les pays industrialisés a entraîné une diminution de la charge infectieuse et est associée à une augmentation des maladies allergiques et auto-immunes, conformément à l’« hypothèse hygiéniste ». Cette hypothèse a été initialement proposée par Strachan, qui a observé une corrélation inverse entre le rhume des foins et le nombre de frères et sœurs aînés lors du suivi de plus de 17 000 enfants britanniques nés en 1958 [ 1 ]. La contribution originale de notre groupe a été de proposer, pour la première fois, qu’il était possible d’étendre cette hypothèse, initialement formulée dans le domaine de l’allergie, à celui des maladies auto-immunes telles que le diabète de type 1 (DT1) ou la sclérose en plaques (SEP) [ 2 ]. L’idée principale est que certains agents infectieux – notamment ceux qui ont co-évolué avec nous – sont capables de protéger contre un large éventail de troubles liés au système immunitaire. Cette revue synthétise de manière critique les données épidémiologiques et immunologiques récentes, ainsi que les études cliniques qui corroborent l’hypothèse hygiéniste.

Les preuves les plus solides d'une relation causale entre le déclin des infections et l'augmentation des troubles immunologiques proviennent de modèles animaux et d'un certain nombre d'études cliniques prometteuses, suggérant l'effet bénéfique des agents infectieux ou de leurs composés sur les maladies immunologiques.

Dans cette analyse, nous tenterons d'évaluer les arguments en faveur de l'hypothèse hygiéniste, en nous intéressant particulièrement aux mécanismes sous-jacents.

 

Évolution de l'épidémiologie des maladies allergiques et auto-immunes

 

L'incidence croissante des maladies atopiques et auto-immunes

En 1998, environ un enfant sur cinq dans les pays industrialisés souffrait de maladies allergiques telles que l'asthme, la rhinite allergique ou la dermatite atopique [ 3 ]. Cette proportion a eu tendance à augmenter au cours des dix dernières années, l'asthme devenant un phénomène quasi épidémique [ 4 ]. La prévalence croissante de l'asthme est importante dans les pays développés (plus de 15 % au Royaume-Uni, en Nouvelle-Zélande et en Australie), mais aussi dans les pays en développement, comme l'illustre une prévalence supérieure à 10 % au Pérou, au Costa Rica et au Brésil. En Afrique, l'Afrique du Sud est le pays présentant la plus forte incidence d'asthme (8 %) [ 5 ]. Malheureusement, les données de la plupart des autres pays africains sont indisponibles [ 6 ]. La prévalence de la dermatite atopique a doublé, voire triplé, dans les pays industrialisés au cours des trente dernières années, touchant 15 à 30 % des enfants et 2 à 10 % des adultes [ 7 ]. Parallèlement, on observe une augmentation de la prévalence des maladies auto-immunes, telles que le DT1 (DT1), qui survient désormais plus tôt dans la vie et constitue un grave problème de santé publique dans certains pays européens, notamment en Finlande, où une augmentation du nombre de cas chez les enfants de 0 à 4 ans a été rapportée [ 8 ]. L'incidence des maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI), comme la maladie de Crohn ou la rectocolite hémorragique [ 2 ] et la cirrhose biliaire primitive [ 9 ], est également en hausse. Cette augmentation pourrait s'expliquer en partie par un meilleur diagnostic ou un accès facilité aux soins dans les pays économiquement développés. Cependant, cela ne suffit pas à expliquer la forte augmentation de la prévalence des troubles immunologiques observée en si peu de temps dans ces pays, en particulier pour les maladies faciles à diagnostiquer, comme le DT1 ou la SEP [ 10-12 ] .

 

La diminution de l'incidence des maladies infectieuses

Après la révolution industrielle, les pays occidentaux ont mis en place des mesures de santé publique pour limiter la propagation des infections. Ces mesures comprenaient la décontamination de l'eau potable, la pasteurisation et la stérilisation du lait et des autres produits alimentaires, le respect de la chaîne du froid, la vaccination contre les infections infantiles courantes et le recours fréquent aux antibiotiques. Le recul est particulièrement marqué pour l'hépatite A (VHA), les diarrhées infantiles et peut-être encore plus spectaculaire pour les maladies parasitaires telles que la filariose, l'onchocercose, la schistosomiase ou d'autres helminthiases transmises par le sol [ 13 ]. Dans les pays où les normes sanitaires sont insuffisantes, les populations sont infectées de manière chronique par ces différents agents pathogènes. Dans ces pays, la prévalence des maladies allergiques demeure faible. Il est intéressant de noter que plusieurs pays ayant éradiqué ces infections courantes constatent l'émergence de maladies allergiques et auto-immunes.

 

Répartition inégale

La répartition géographique des maladies allergiques et auto-immunes est inversement proportionnelle à celle de diverses maladies infectieuses, notamment l'hépatite A, les infections gastro-intestinales et les infections parasitaires. On observe un gradient nord-sud général pour les troubles immunitaires en Amérique du Nord [ 14 ], en Europe [ 2 ] et en Chine [ 15 ], avec des exceptions notables comme l'asthme en Amérique du Sud ou le DT1 et la SEP en Sardaigne. Un gradient ouest-est est également présent en Europe : l'incidence du DT1 en Bulgarie et en Roumanie est plus faible qu'en Europe occidentale, mais elle augmente rapidement [ 16 ]. Ce gradient ne peut être entièrement expliqué par des différences génétiques. En effet, l'incidence du diabète est six fois plus élevée en Finlande qu'en Carélie, république russe voisine, malgré un patrimoine génétique identique [ 17 ].

De plus, des études sur les migrations ont montré que les enfants d'immigrants originaires d'un pays à faible incidence de maladies acquièrent la même incidence que celle du pays d'accueil, et ce, aussi rapidement que la première génération pour le DT1 [ 18 ] et la SEP [ 19 , 20 ]. Ceci est bien illustré par la fréquence croissante du diabète dans les familles d'immigrants pakistanais au Royaume-Uni [ 21 ] ou par le risque accru de SEP chez les immigrants asiatiques s'installant aux États-Unis [ 22 ]. La prévalence du lupus érythémateux systémique (LES) est également beaucoup plus élevée chez les Afro-Américains que chez les Africains de l'Ouest [ 23 ].

Ces données n'excluent pas l'importance des facteurs génétiques dans ces troubles immunologiques, comme en témoigne la forte concordance de l'asthme, du DT1 ou des MICI chez les jumeaux monozygotes : par exemple, le taux de concordance pour la dermatite atopique est élevé chez les jumeaux monozygotes (77 %) comparativement aux jumeaux dizygotes (15 %) [ 7 ]. La différence de certains facteurs génétiques selon l'origine ethnique (différence des gènes HLA entre les populations caucasiennes et asiatiques, par exemple) est bien documentée, mais joue probablement un rôle mineur dans la distribution géographique au vu des données relatives aux migrations.

 

Recherche des facteurs de risque à l'origine de l'augmentation des troubles immunologiques

Plusieurs facteurs, tels que les indicateurs socio-économiques, peuvent expliquer les différences de prévalence des maladies immunologiques selon la période et la répartition géographique. En effet, il existe une corrélation positive entre le produit national brut et l'incidence de l'asthme, du DT1 et de la SEP en Europe [ 2 ]. Ceci est vrai à l'échelle nationale, mais aussi à celle de régions plus petites, comme l'Irlande du Nord, où la faible incidence du DT1 est corrélée à un faible niveau socio-économique moyen, évalué par les indicateurs conventionnels [ 24 ]. Des résultats similaires ont été obtenus dans la province du Manitoba, au Canada, pour la maladie de Crohn [ 25 ]. Cette corrélation a même été démontrée au niveau individuel pour la dermatite atopique, le revenu familial étant directement corrélé à l'incidence de la maladie [ 26 ]. Cependant, cela ne permet pas d'identifier le facteur socio-économique directement responsable de la maladie immunologique. Plusieurs études épidémiologiques ont mis en évidence une corrélation positive entre les conditions sanitaires et le DT1 [ 24 ] ou la SEP [ 27 ], suggérant un rôle possible des infections. D’autres facteurs sont souvent incriminés, comme la pollution atmosphérique dans l’asthme [ 28 ], mais leur rôle n’a pas été démontré de manière convaincante. Par exemple, il a été montré qu’en Allemagne de l’Est, avant la chute du mur de Berlin, où la pollution atmosphérique était plus importante, l’incidence de l’asthme était plus faible qu’en Allemagne de l’Ouest [ 29 ].

La production de vitamine D est liée à l’exposition au soleil et il a été récemment démontré qu’elle a des effets immunomodulateurs [ 30 ]. Cependant, cela n’explique ni le gradient ouest-est du DT1 en Europe, ni l’énorme différence entre la Finlande et la région voisine de Carélie, où le niveau d’exposition au soleil est pourtant similaire [ 31 ].

 

Données épidémiologiques indiquant un lien direct entre la diminution de la charge infectieuse et l'augmentation de l'incidence des troubles immunologiques

Plusieurs études épidémiologiques ont examiné l'effet protecteur des agents infectieux dans les maladies allergiques et auto-immunes. La présence d'un ou plusieurs frères et sœurs aînés protège contre le développement du rhume des foins et de l'asthme [ 1 ], de la SEP [ 32 ] et aussi du DT1 [ 33 ], de même que la fréquentation d'une garderie pendant les 6 premiers mois de la vie dans le cas de la dermatite atopique et de l'asthme [ 34 ].

Il est intéressant de noter que l'exposition précoce à l'agriculture et aux étables prévient les maladies atopiques, notamment si la mère y est exposée pendant la grossesse [ 35 , 36 ]. Il a également été démontré qu'une exposition prolongée à des niveaux élevés d'endotoxines durant la première année de vie protège contre l'asthme et l'atopie [ 37 ]. Cependant, ces données ont été contredites par d'autres études montrant une prévalence accrue d'asthme corrélée à des niveaux plus élevés d'endotoxines dans les logements urbains [ 38 , 39 ]. Le niveau d'endotoxines est plus élevé dans les exploitations agricoles qu'en ville, et les individus y sont en contact avec une plus grande variété de composés microbiens, ce qui pourrait expliquer cette divergence.

Les helminthes protègent-ils contre l'atopie ? Les données épidémiologiques d'études transversales ont révélé que les infections à Schistosoma exercent un fort effet protecteur contre l'atopie, comme l'indique une revue récente [ 40 ]. Les ankylostomes, tels que Necator americanus, semblent également protéger contre l'asthme. En revanche, Ascaris lumbricoides et Trichuris trichiura n'ont pas d'effet significatif sur la maladie. Les infections parasitaires ont quasiment disparu des pays européens depuis la Seconde Guerre mondiale, parallèlement à l'augmentation de l'atopie et des allergies. Cette tendance peut expliquer en partie les différences épidémiologiques entre l'Europe et l'Afrique, mais ne permet pas d'expliquer facilement le gradient nord-sud intra-européen.

Preuve de principe de la relation causale entre le déclin des maladies infectieuses et l'augmentation des troubles immunologiques

Nous avons constaté une forte corrélation entre les changements de mode de vie et les modifications de l'incidence des maladies allergiques ou auto-immunes, sans pour autant établir de lien de causalité. Cette question est cruciale, car de nombreux facteurs sans lien avec les infections sont une conséquence du mode de vie, comme les habitudes alimentaires, la qualité des soins médicaux ou les variations de l'heure du dîner entre le nord et le sud de l'Europe. La réponse à cette question provient de modèles animaux de maladies auto-immunes et allergiques et, dans une moindre mesure, d'études d'intervention clinique.

 

Modèles animaux

L'incidence du DT1 spontané est directement corrélée aux conditions sanitaires des animaleries, tant chez la souris NOD (non obèse diabétique) [ 2 ] que chez le rat BB-DP (rat génétiquement modifié pour le diabète) [ 41 ] : plus la charge infectieuse est faible, plus l'incidence de la maladie est élevée. Le diabète est très rare, voire absent, chez les souris NOD élevées dans des animaleries conventionnelles, tandis que son incidence est proche de 100 % chez les souris femelles élevées en conditions exemptes d'agents pathogènes spécifiques (SPF). Inversement, l'infection des souris NOD par une grande variété de bactéries, virus et parasites les protège totalement du diabète (souris NOD « propres ») [ 2 ]. De même, les mycobactéries (par exemple, l'adjuvant complet de Freund) préviennent l'induction de l'encéphalomyélite auto-immune expérimentale [ 42 ] et de l'asthme allergique induit par l'ovalbumine [ 43 ]. Les données obtenues dans notre laboratoire montrent que les agents pathogènes vivants ne sont pas nécessaires, car les extraits bactériens suffisent à assurer une protection [ 44 ].

 

Augmentation de l'atopie après les traitements antiparasitaires

Il a été démontré que l'éradication des helminthes accroît la sensibilisation cutanée atopique au Venezuela [ 45 ], au Gabon [ 46 ] et au Vietnam [ 40 ]. Cependant, une petite étude menée auprès de 89 adultes et enfants vénézuéliens asthmatiques a mis en évidence une amélioration clinique et une diminution des taux d'immunoglobulines E (IgE) spécifiques après un traitement antihelminthique [ 47 ], tandis qu'un traitement vermifuge similaire s'est avéré inefficace en Équateur [ 48 ]. Ces données contradictoires sont difficiles à expliquer et pourraient être liées à la complexité de la physiopathologie de l'asthme. Dans le même ordre d'idées, on peut également mentionner l'augmentation de l'atopie observée après la vaccination contre Streptococcus pneumoniae en Afrique du Sud [ 49 ].

 

Prévention des maladies allergiques et auto-immunes par les infections

Dans une étude prospective menée en Argentine, 12 patients atteints de SEP présentant une éosinophilie sanguine périphérique élevée ont été suivis. Ces patients présentaient des infections parasitaires et ont montré un nombre plus faible d'exacerbations de SEP, une augmentation de la sécrétion d'interleukine (IL)-10 et de facteur de croissance transformant (TGF)-β par les cellules mononucléaires du sang périphérique (PBMC) [ 50 ].

De même, l'administration délibérée d'œufs du parasite porcin Trichuris suis , toutes les 3 semaines pendant 6 mois, à 29 patients atteints de la maladie de Crohn active, a amélioré les symptômes chez 21 d'entre eux (72 %) sans effets indésirables [ 51 ]. Des œufs de T. suis ont également été administrés à des patients atteints de rectocolite hémorragique active, avec une amélioration significative (43 % d'amélioration contre 17 % pour le placebo) [ 52 ].

Un autre helminthe, Necator americanus , a également été utilisé dans le traitement de la maladie de Crohn ; les patients étaient inoculés par voie sous-cutanée avec des larves infectieuses. On a observé une légère amélioration des symptômes, mais la maladie s’est réactivée lors de la réduction des médicaments immunosuppresseurs [ 53 ].

 

Probiotiques

Les probiotiques sont des micro-organismes non pathogènes supposés exercer une influence positive sur la santé et la physiologie de l'hôte [ 54 ]. Des résultats encourageants ont été initialement observés lors d'un essai randomisé en double aveugle contrôlé par placebo mené en Finlande, où la prise quotidienne de Lactobacillus GG par des femmes enceintes pendant 2 à 4 semaines avant l'accouchement et pendant 6 mois après la naissance a permis de réduire significativement l'incidence de la dermatite atopique [ 55 ]. Cette protection périnatale s'est maintenue jusqu'à 7 ans [ 56 ]. Un autre essai a montré une amélioration de la dermatite atopique avec d'autres souches de probiotiques [ 57 ]. Cependant, une équipe allemande utilisant le même protocole n'a constaté aucun effet protecteur après 2 ans [ 58 ]. De plus, une étude récente menée auprès de 445 femmes enceintes en Finlande, traitées selon le même protocole que l'étude finlandaise initiale, mais avec du Lactobacillus GG lyophilisé , n'a pas mis en évidence d'effet significatif sur l'eczéma, la rhinite allergique ou l'asthme 5 ans après le traitement. La seule différence observée était une diminution des maladies allergiques associées aux IgE chez les enfants nés par césarienne [ 59 ].

Dans le DT1, seules des données expérimentales sont disponibles. L’effet protecteur d’un probiotique [ 60 ] et d’un extrait bactérien [ 44 ] a été rapporté sur l’apparition du diabète chez des souris NOD. Une étude pilote chez l’humain, l’étude PRODIA (probiotiques pour la prévention de l’auto-immunité des cellules bêta chez les enfants présentant un risque génétique de DT1), a débuté en 2003 en Finlande chez des enfants porteurs de gènes associés à une prédisposition à la maladie [ 61 ].

Le cas des probiotiques dans les MICI est plus complexe en raison de leur possible effet anti-inflammatoire local, qui pourrait expliquer le soulagement des symptômes sans modification de l'évolution de la maladie, comme le suggère l'hypothèse hygiéniste. Suite à plusieurs études non contrôlées menées sur une petite cohorte de 14 patients pédiatriques atteints de rectocolite hémorragique nouvellement diagnostiquée, le traitement probiotique a induit un taux de rémission significatif par rapport au groupe témoin (93 % contre 36 %) et un taux de rechute plus faible [ 62 ].

En résumé, certaines données suggèrent que les probiotiques pourraient jouer un rôle bénéfique dans les troubles immunitaires, mais cela reste à démontrer et nécessite des recherches complémentaires. De plus, bien que les effets secondaires soient très rares, ils ne sont pas pour autant inexistants, comme l'ont montré des cas de pancréatite aiguë [ 63 ]. Par conséquent, les probiotiques ne doivent pas être considérés comme totalement inoffensifs, en particulier chez les personnes immunodéficientes, et des études de sécurité supplémentaires sont nécessaires. Comme l'ont mentionné Sharp et al ., « les probiotiques peuvent présenter un comportement imprévisible, à l'instar de tous les micro-organismes, comme une expression génique inattendue dans un environnement hôte non naturel, ou des mutations acquises survenant spontanément par des mécanismes de transfert d'ADN bactérien ».

 

Les modifications du microbiote jouent-elles un rôle dans l'hypothèse hygiéniste ?

L'intestin humain constitue le microenvironnement naturel de plus de ^10¹⁴ bactéries appartenant à plus de 1 000 espèces différentes [ 64 ]. Immédiatement après la naissance, l'intestin humain est colonisé par différentes souches bactériennes. Ce microbiote commensal joue un rôle important dans le développement du système immunitaire, d'autres fonctions physiologiques essentielles [ 65 ] ainsi que dans l'intégrité de la barrière intestinale [ 66 ]. Il est intéressant de noter que la flore intestinale différait chez un petit groupe d'enfants estoniens et suédois allergiques, comparée à un groupe témoin : on observait une proportion plus élevée de bactéries aérobies telles que les coliformes et Staphylococcus aureus , et une proportion réduite de lactobacilles ou d'anaérobies comme Bifidobacterium ou Bacteroides [ 67 , 68 ]. Cependant, cette différence n'a pas été retrouvée dans une étude de cohorte de naissance plus vaste, comparant trois populations de nourrissons européens [ 69 ]. De plus, cette étude a montré une acquisition plus lente de bactéries fécales typiques telles qu'Escherichia coli , notamment chez les enfants nés par césarienne ou les enfants sans frères ni sœurs. Il convient de noter que toutes ces études étaient basées sur l'analyse de bactéries cultivables et que seuls la dermatite atopique et les tests cutanés ont été évalués.

Dans les maladies auto-immunes, le microbiote semble également moduler la réponse immunitaire. Chez les souris NOD déficientes en MyD88 (gène de réponse primaire de différenciation myéloïde 88), il a été démontré que le microbiote protège ces souris du diabète par une voie indépendante de MyD88 [ 70 ]. L'approche métagénomique a révélé une diminution de la biodiversité du microbiote fécal des patients atteints de la maladie de Crohn, notamment pour le phylum Firmicutes [ 71 , 72 ]. Faecalibacterium prautsnitzii , une des Firmicutes particulièrement réduites, s'est avérée capable d'améliorer les MICI dans un modèle murin de la maladie [ 73 ]. Cet effet protecteur a également été observé avec le surnageant de culture de F. prautsnitzii , soulignant l'importance d'une molécule sécrétée pour son effet anti-inflammatoire. Une autre bactérie, Bacteroides fragilis , s'est également révélée capable de protéger les animaux contre la colite expérimentale, et cet effet protecteur a été associé à une seule molécule microbienne, le polysaccharide A [ 74 ]. Comme mentionné précédemment, concernant les MICI, ces données doivent être interprétées avec prudence avant d'être extrapolées à d'autres maladies auto-immunes dont le site d'action est extra-intestinal. Premièrement, les effets anti-inflammatoires et immunomodulateurs respectifs des bactéries protectrices restent à déterminer. Deuxièmement, cet effet protecteur doit être discuté dans le contexte de bactéries pathogènes telles que Helicobacter hepaticus .

En résumé, de plus en plus de données suggèrent que les modifications du microbiote pourraient contribuer à la modulation des troubles immunitaires, mais les preuves restent encore limitées, sauf dans le cas des MICI. Il est à espérer que des études décrivant précisément les modifications moléculaires consécutives aux infections intestinales permettront d'approfondir cette question. Le récent rapport de Fumagalli et al . illustre bien cette nouvelle approche [ 75 ].

 

Mécanismes de l'hypothèse hygiéniste

Compte tenu de la multitude d'agents infectieux capables d'induire une protection contre divers troubles immunologiques, il n'est pas surprenant que plusieurs mécanismes aient été découverts.

 

Déviation Th1–Th2

La déviation Th1-Th2 a été le premier mécanisme majeur envisagé pour expliquer l'influence protectrice des agents infectieux contre les troubles immunologiques. Les lymphocytes T Th1 produisent des cytokines inflammatoires telles que l'IL-2, l'interféron (IFN)-γ et le facteur de nécrose tumorale (TNF)-α, impliquées dans l'immunité à médiation cellulaire (y compris le diabète auto-immun). À l'inverse, les lymphocytes T Th2, qui produisent l'IL-4, l'IL-5, l'IL-6 et l'IL-13, contribuent à la production d'IgE et aux réactions allergiques. Compte tenu de la régulation négative réciproque des lymphocytes Th1 et Th2, certains auteurs ont initialement suggéré que, dans les pays développés, l'absence de charge microbienne durant la petite enfance, qui favorise normalement une forte immunité à prédominance Th1, oriente la réponse immunitaire vers un phénotype Th2 et prédispose ainsi l'hôte aux troubles allergiques. Le problème de cette explication réside dans le fait que les maladies auto-immunes, généralement à médiation Th1, sont protégées par les infections induisant une réponse Th1, et que l'atopie peut être protégée, comme mentionné précédemment, par des parasites induisant une réponse Th2. Ces observations corroborent l'hypothèse d'un mécanisme commun sous-jacent à la protection, médiée par l'infection, contre les allergies et les maladies auto-immunes. Plusieurs hypothèses peuvent expliquer ces mécanismes communs.

 

Compétition antigénique / homéostasie

On sait depuis plusieurs décennies que deux réponses immunitaires déclenchées par des antigènes distincts, présents simultanément, tendent à s'inhiber mutuellement. De nombreux mécanismes ont été proposés pour expliquer la compétition antigénique, qui pourrait être pertinente dans le cadre de l'hypothèse hygiéniste. Le développement de fortes réponses immunitaires contre les antigènes d'agents infectieux pourrait inhiber les réponses aux antigènes « faibles », tels que les auto-antigènes et les allergènes. Parmi les mécanismes expliquant la compétition antigénique, l'attention s'est récemment portée sur la compétition lymphocytaire pour les cytokines, la reconnaissance des complexes complexe majeur d'histocompatibilité (CMH)/peptides du soi et les facteurs de croissance nécessaires à la différenciation et à la prolifération des lymphocytes B et T lors des réponses immunitaires, dans le contexte de l'homéostasie lymphocytaire. De même que la masse érythrocytaire, qui retrouve des niveaux normaux après une hémorragie grâce à l'érythropoïétine, les lymphocytes T CD4 et CD8 retrouvent des niveaux normaux après une lymphopénie. Les facteurs homéostatiques jouant un rôle équivalent à celui de l'érythropoïétine n'ont pas encore été entièrement élucidés. Cependant, on sait que des cytokines telles que l'IL-2, l'IL-7 et l'IL-15 jouent un rôle crucial. Les lymphocytes T régulateurs, que nous aborderons plus loin, pourraient également être impliqués dans le mécanisme de compétition antigénique.

 

Immunorégulation

Un autre mécanisme implique les lymphocytes T régulateurs, capables de supprimer les réponses immunitaires distinctes de celles dirigées contre l'antigène en question, ici les antigènes exprimés par les agents infectieux (un phénomène appelé suppression par effet de voisinage). La multiplicité des lymphocytes régulateurs, impliquant diverses cytokines qui modulent leur différenciation ou leurs effets régulateurs, complexifie le problème. Le rôle des lymphocytes T CD4 ⁺ CD25 ⁺ FoxP3 ⁺ a été suggéré par des expériences de transfert réalisées dans un modèle murin de parasitisme [ 76 ]. Ce rôle est également suggéré par l'observation que les souris NOD CD28  dépourvues de lymphocytes T régulateurs CD4 ⁺ CD25 ⁺ FoxP3 ⁺ Tregs, perdent leur sensibilité à l'effet protecteur d'un extrait bactérien (données non publiées). Il a également été rapporté que, dans le sang de cordon de nouveau-nés de mères exposées à l'agriculture, les cellules CD25 ⁺ FoxP3+ étaient surexprimées [ 77 ]. Cette observation doit être interprétée avec prudence en raison de la spécificité incertaine de ces marqueurs chez l'homme.

D'autres données suggèrent un rôle pour les lymphocytes B producteurs d'IL-10 [ 78 ], les lymphocytes T NK [ 79 ] et, plus généralement, pour les cytokines telles que l'IL-10 [ 80 ] et le TGF-β [ 81 ], quel que soit le type cellulaire qui les produit. Des études complémentaires sur des modèles expérimentaux sont nécessaires pour mieux comprendre l'implication des mécanismes de régulation dans les effets protecteurs des différentes infections pertinentes pour l'hypothèse hygiéniste. Il se pourrait que différents mécanismes soient à l'œuvre selon l'infection protectrice.

 

Ligands non antigéniques

Tous les mécanismes mentionnés précédemment reposent sur l'idée que l'effet hygiéniste est dû à la diminution des réponses immunologiques déclenchées contre les agents infectieux. Plusieurs expériences indiquent que les agents infectieux peuvent conférer une protection contre les maladies allergiques par des mécanismes indépendants de leurs antigènes constitutifs, entraînant la stimulation de récepteurs non spécifiques de l'antigène. Ce concept est bien illustré par l'exemple des récepteurs Toll-like (TLR). Connaissant la capacité des TLR à stimuler la production de cytokines et les réponses immunitaires, on pourrait prédire que leur stimulation par des ligands infectieux devrait déclencher ou exacerber les réponses allergiques et auto-immunes. Ceci a effectivement été démontré dans certains modèles expérimentaux [ 82 , 83 ].

De façon surprenante et paradoxale, il a également été observé que la stimulation des TLR pouvait prévenir l'apparition de maladies auto-immunes spontanées telles que le DT1 chez les souris NOD, une observation faite pour les TLR-2, -3, -4, -7 et -9 [ 84 ] (et nos données non publiées). Dans ce modèle, un traitement par des agonistes des TLR avant l'apparition de la maladie empêche complètement sa progression. Les mécanismes sous-jacents à cette protection restent encore mal définis, mais pourraient impliquer la production de cytokines immunorégulatrices et l'induction de lymphocytes T régulateurs ou de lymphocytes NK T. Des résultats similaires ont été observés dans un modèle d'asthme induit par l'ovalbumine [ 85 ].

Concernant l'hépatite A (VHA), il a été initialement démontré que les maladies atopiques étaient moins fréquentes chez les sujets exposés au virus [ 86 ]. Il était difficile de déterminer si cette association était due à un effet protecteur direct de l'infection par le VHA ou simplement à une hygiène insuffisante favorisant l'exposition au VHA. Les données obtenues par Umetsu et al . ont montré que le VHA pouvait influencer directement les lymphocytes T, notamment les lymphocytes Th2 qui expriment le récepteur du VHA [ 87 ], une observation corroborée par le fait que la prévalence de l'atopie est associée aux polymorphismes du gène du récepteur du VHA chez les sujets positifs aux anticorps anti-VHA. En effet, des données récentes indiquent que le récepteur du VHA, la protéine TIM-1 (domaine lymphocyte T, immunoglobuline et mucine), pourrait jouer un rôle important dans la gravité de l'infection par le VHA et son effet potentiel sur les maladies atopiques.

 

Interactions gène-environnement

Une approche intéressante pour identifier les mécanismes sous-jacents aux maladies allergiques et auto-immunes consiste à rechercher des associations entre ces maladies et les polymorphismes de divers gènes, notamment ceux codant pour des molécules impliquées dans les réponses immunitaires. Il est intéressant de noter qu'une telle association a été mise en évidence pour des gènes impliqués dans le contrôle des infections. Parmi eux, le polymorphisme de gènes de la réponse immunitaire innée tels que CD14 , TLR2 , TLR4 , TLR6 ou TLR10 , et de récepteurs intracellulaires tels que NOD1 et NOD2 (également connus sous les noms de CARD4 et CARD15, respectivement), semble jouer un rôle important [ 88 , 89 ]. Des études chez la souris ont montré que ces interactions gène-environnement expliquent une partie de la variance phénotypique. L'un de ces gènes est CD14 , qui est important dans la signalisation du lipopolysaccharide (LPS)/TLR-4. De nombreuses études d’association ont mis en évidence le rôle du polymorphisme CD14–159CT et de l’inflammation allergique [ 90 ].

 

Stratégies thérapeutiques

Les notions présentées ci-dessus ouvrent de nouvelles perspectives thérapeutiques intéressantes pour la prévention des maladies allergiques et auto-immunes. Bien entendu, la contamination d'enfants ou d'adultes à haut risque de développer ces maladies par des agents infectieux est inenvisageable, à l'heure où les progrès médicaux ont permis de réduire considérablement les maladies infectieuses majeures. Il convient toutefois de mentionner que, même si nous ne pensons pas que ce soit la meilleure stratégie pour l'avenir, certains groupes ont utilisé des parasites vivants tels que T. suis dans la prévention des MICI, comme mentionné précédemment, ou des lactobacilles vivants dans la prévention de la dermatite atopique. Ces approches présentent l'inconvénient évident d'une standardisation insuffisante et des risques liés à l'évolution imprévisible de la maladie chez les sujets présentant une immunodéficience non diagnostiquée, en cas de contamination par un virus xénogénique, comme c'est le cas pour les parasites d'origine porcine.

À l'inverse, l'utilisation d'extraits bactériens, dont l'efficacité a déjà été démontrée dans plusieurs modèles expérimentaux et en clinique, comme l'OM-85 dans le DT1, mérite d'être sérieusement envisagée [ 44 ]. Ces extraits, qui constituent un mélange d'un large éventail de composants chimiquement mal définis, sont également critiqués pour leur faible standardisation. En revanche, ils représentent mieux les différents composants des bactéries reconnues pour leurs effets protecteurs. Les mêmes observations s'appliquent aux extraits parasitaires, dont l'efficacité a été démontrée dans le DT1 [ 91 ]. À long terme, il serait souhaitable d'utiliser des composants chimiquement définis d'agents infectieux protecteurs, tels que les agonistes des TLR, le polysaccharide A ou la substance active sécrétée par F. prautsnitzii . Quoi qu'il en soit, l'utilisation d'extraits bactériens ou de produits chimiquement définis se heurtera au double problème du moment de l'administration (suffisamment tôt dans l'évolution naturelle de la maladie) et de la sécurité. En effet, tout effet secondaire est inacceptable chez des sujets jeunes, apparemment en bonne santé et dont le risque de développer la maladie en question n'est pas absolument démontré.